Casi todas las personas que tienen dos copias de una variante genética específica, el gen APOE4 (apolipoproteína E4) aumenta el riesgo de tener alzhéimer en el futuro. Ahora, un nuevo estudio español ha descubierto que es casi seguro que todas las personas con dos copias de este gen acabarán desarrollando signos de la enfermedad de alzhéimer, según la investigación liderada por científicos del Instituto de Investigación Sant Pau. Aproximadamente entre el 2 y el 3% de la población tiene esta variante, lo que supone que un gran porcentaje podría sufrir esta nueva forma genética de la enfermedad de Alzheimer detallada en la revista Nature Medicine.
Científicos españoles descubren una nueva forma genética de alzhéimerMidjourney/Sarah Romero
Nueva forma genética de alzhéimer
Los hallazgos sugieren que dos copias no son sólo un factor de riesgo sino una nueva forma genética de alzhéimer y no un factor de riesgo de la enfermedad como hasta ahora estaba tipificado.
«Más del 95 por ciento de los individuos (con dos copias de ApoE4) tienen patología de EA, ya sea en el cerebro o en los biomarcadores que analizamos», explicó Juan Fortea, coautor de la investigación del hospital Sant Pau de Barcelona.
El estudio también encontró que las personas con dos copias del gen desarrollan la enfermedad antes que las personas con otras variantes del gen APOE. El equipo expuso que la previsibilidad de la edad en la que comenzaron los síntomas era similar a la de otras formas genéticas de la enfermedad, como la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante (ADAD) y la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down (DSAD).
Los datos del estudio
En un análisis que abarcó varias cohortes -con más de 13.000 personas-, los investigadores encontraron que casi todos los homocigotos APOE4 tenían patología de alzhéimer y niveles significativamente más altos de biomarcadores de la enfermedad a partir de los 55 años en comparación con los homocigotos APOE3. A los 65 años, casi todos tenían niveles anormales de líquido cefalorraquídeo (LCR) y el 75% tenía pruebas de amiloide positivas. La prevalencia de estos marcadores aumentó con la edad, alcanzando una penetrancia casi total con el tiempo.
«Lo que encontramos fue que los individuos que tenían dos copias del gen APOE4 desarrollaron signos de la enfermedad de Alzheimer; más del 95% tenía patología de la enfermedad de Alzheimer, ya sea en el cerebro o en los biomarcadores que analizamos», apuntó Fortea durante la rueda de prensa en la que anunciaron su descubrimiento.
Tener dos copias del gen APOE4 podría representar una nueva forma genética de la enfermedad de AlzheimerMidjourney/Sarah Romero
Analizaron muestras de cerebro postmortem de 3.297 donantes en el Centro Nacional de Coordinación del Alzheimer, así como escáneres cerebrales y datos de biomarcadores de 10.039 pacientes en cinco cohortes clínicas. Los investigadores informaron cómo los resultados post mortem esos donantes de cerebro revelaron que casi todos los 273 donantes con dos copias de ApoE4 mostraban signos de alzhéimer en el cerebro. Los resultados eran claros: aquellos con dos copias de APOE4 tienen un patrón de cambios de biomarcadores similares a los del ADAD y el síndrome de Down, en lugar de los observados en personas con una copia de APOE4.
«Este gen se conoce desde hace más de 30 años y se sabía que estaba asociado con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer», aclara el neurólogo. «Pero ahora sabemos que prácticamente todos los individuos con este gen duplicado desarrollan la biología del Alzheimer. Esto es importante porque representan entre el 2 y el 3 por ciento de la población».
El estudio accedió a muestras de más de 2.000 cerebrosMidjourney/Sarah Romero
En resumen, el estudio ha revelado que casi todas las personas con dos copias de la variante desarrollan la enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere que no es sólo un factor de riesgo sino una causa. Pese a los resultados, la mayoría de los pacientes eran de ascendencia europea, por lo que se necesitan más estudios para explorar si los hallazgos son igualmente válidos en personas de diferentes etnias.
«El estudio concluye que los homocigotos APOE4 representan una forma genética de la enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere la necesidad de estrategias de prevención, ensayos clínicos y tratamientos individualizados», concluyen los autores.
Reacciones
No todos los científicos parecen estar de acuerdo con este hallazgo:
“No veo nada en este artículo que justifique la afirmación de que ser portador de dos copias de APOE4 represente alguna ´forma genética distinta´ de la enfermedad de Alzheimer. Se sabe desde hace décadas que el APOE4 es un factor de riesgo importante para la enfermedad de Alzheimer, que las personas portadoras de dos copias tienen un riesgo elevado y que las personas portadoras de dos copias tienen un riesgo sustancialmente mayor que las portadoras de una”, explica a Science Media Centre David Curtis, catedrático honorario del Instituto de Genética de la UCL (University College London).
“Independientemente del número de alelos de APOE4 que uno porte, los procesos subyacentes de la enfermedad parecen similares en todos los casos de alzhéimer, lo que sugiere que cualquier estrategia eficaz de tratamiento y prevención, aún por desarrollar, tendría una amplia aplicabilidad”.
Se sabe desde hace mucho tiempo que la variante, conocida como ApoE4, aumenta el riesgo de desarrollar alzhéimerMidjourney/Sarah Romero
Los científicos consideran actualmente que el alzhéimer es una condición biológica que puede diagnosticarse mediante la búsqueda de biomarcadores, incluso si no hay síntomas clínicos.
Referencias:
- Fortea, J., Pegueroles, J., Alcolea, D. et al. APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02931-w
