Altas tasas de respuesta con terapias genéticas para el cáncer de vejiga que no responde al BCG

— Tres cuartas partes de los pacientes tuvieron respuestas completas, que resultaron ser duraderas en la mayoría de los casos.

por Carlos BankheadEditor sénior, MedPage Today 4 de mayo de 2024

SAN ANTONIO – Más del 70% de los pacientes con cáncer de vejiga no músculo-invasivo (NMIBC) que no responde al BCG lograron respuestas completas a una nueva terapia genética, según mostró un pequeño ensayo preliminar.

En un rango de dosis, 16 de 22 pacientes tuvieron una respuesta completa al detalimogén voraplasmid (EG-70), incluidos 15 a los 3 meses y 10 a los 6 meses. Además, siete de 10 pacientes tratados con la dosis recomendada de fase II tuvieron respuestas completas. La mayoría de las respuestas persistieron durante 3 a 6 meses.

Aproximadamente la mitad de los pacientes tuvieron eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE), de los cuales sólo uno alcanzó gravedad de grado 3, informó Gordon Brown, DO, de Summit Health en Voorhees, Nueva Jersey, en el Asociación Americana de Urología reunión anual.

«Datos provisionales de la parte de la fase I del LEYENDA El estudio sugiere un perfil prometedor de seguridad, tolerabilidad y eficacia», dijo Brown. «Los TRAE informados son en su mayoría de grado 1/2 y consistentes con cateterismo/administración intravesical. Como terapia génica no infecciosa, no existen precauciones especiales de manipulación, restricciones para el paciente después del tratamiento ni consideraciones logísticas de cadena de ultrafrío. El tratamiento se entregó de manera efectiva y sencilla dentro de nuestras clínicas, utilizando nuestra infraestructura existente sin cambios onerosos».

Los resultados actualizados de los ensayos de una terapia génica oncolítica adenoviral continuaron mostrando una seguridad y eficacia prometedoras. Cretostimogene grenadenorepvec produjo respuestas completas en tres cuartas partes de 105 pacientes evaluables con NMIBC que no respondía a BCG. Entre los pacientes seguidos durante al menos un año, más del 80% de las respuestas duraron al menos 12 meses, informó Mark Tyson, MD, de la Clínica Mayo en Scottsdale, Arizona.

NMIBC representa alrededor del 80% de todos los cánceres de vejiga recién diagnosticados y alrededor del 30% de los casos tienen características de alto riesgo. La instilación intravesical de BCG es el tratamiento estándar para pacientes de alto riesgo, pero la enfermedad recurre o progresa en la mitad de los casos (BCG no responde). Los pacientes con enfermedad recurrente/progresiva tienen opciones limitadas más allá de la cistectomía radical, que sigue siendo el tratamiento estándar para prevenir la progresión hacia el cáncer de vejiga con invasión muscular, señaló Brown en sus comentarios introductorios.

EG-70 es una terapia génica no viral y no integradora diseñada para su administración en cualquier clínica de urología. La terapia tiene un proceso de preparación y administración simplificado y no requiere almacenamiento ni manipulación especializados, lo que reduce la carga del tratamiento para los pacientes y el personal de la clínica, continuó.

EG-70 tiene un vehículo de entrega único que contiene un plásmido de ADN que codifica el agonista del gen inducible por ácido retinoico (RIG) 1 y la interleucina (IL)-12. Administrada por vía intravesical, la terapia génica transfecta y estimula el sistema inmunológico de la vejiga.

El agonista RIG-1 estimula las células NK y la atenuación de las células supresoras para promover la destrucción de tumores y también estimula el reclutamiento de células T y la presentación de neoantígenos, explicó Brown. IL-12 activa la respuesta de citoquinas dependientes de células T para promover la destrucción de tumores y la memoria inmune. La producción restringida por la vejiga tiene el potencial de impulsar un fuerte efecto terapéutico al tiempo que reduce la posibilidad de eventos adversos sistémicos.

El componente de fase I del ensayo LEGEND incluyó a 24 pacientes (22 evaluables para respuesta), que recibieron dos o cuatro dosis de EG-70 por ciclo de 12 semanas. El criterio de valoración principal fue la seguridad y el criterio de valoración secundario fue la eficacia a los 3 meses.

Los estudios de laboratorio mostraron niveles dependientes de la dosis de proteína IL-12 en la orina de todos los pacientes, pero no niveles clínicamente significativos en plasma.

El perfil de seguridad de los 24 pacientes mostró que los AART ocurrieron en 13 pacientes, y todos menos uno fueron de grado 1 o 2. El único AART de grado 3 fue la insuficiencia renal, que ocurrió en un paciente con antecedentes de insuficiencia renal. Los AART más comunes (de cualquier grado) fueron hematuria (12,5%), disuria (12,5%) y urgencia miccional, fatiga, nicturia y pirexia (8,3% cada uno).

Los resultados de eficacia mostraron una tasa de respuesta completa a 3 meses del 68 % (70 % en pacientes que recibieron la dosis recomendada de fase II). Brown dijo que 11 de 15 respuestas completas a los 3 meses persistieron durante al menos 3 meses, incluidas seis de siete respuestas con la dosis recomendada de fase II.

La inscripción en el componente de fase II del estudio ha comenzado, con un objetivo de acumulación de 100 pacientes. Los pacientes recibirán cuatro dosis de EG-70 en las semanas 1, 2, 5 y 8 de un ciclo de 12 semanas.

Resultados después de la inscripción de 105 pacientes en el BONO-003 ensayo de cretostimogene se mantuvo consistente con informes anteriores después 34 pacientes y 66 pacientes. Los últimos resultados mostraron respuestas completas en 79 (75%) pacientes en cualquier momento durante el seguimiento. Además, las respuestas persistieron durante 12 meses o más en 29 de 35 (83%) pacientes que respondieron y tuvieron un seguimiento durante al menos un año, dijo Tyson.

Los resultados con cretostimogene como agente único se compararon favorablemente con los del NÚCLEO-001 ensayo que combinó la terapia génica con pembrolizumab (Keytruda). La combinación produjo respuestas completas en 29 de 34 (85%) pacientes, y 14 de 16 (88%) pacientes seguidos durante un año tuvieron una duración de respuesta ≥12 meses. Los resultados de otros ensayos recientes de terapias novedosas para el cáncer de vejiga que no responde al BCG mostraron respuestas completas en entre el 41% y el 62% de los pacientes.

Según Tyson, los resultados colectivos con cretostimogene sugieren que la terapia génica tiene el potencial de convertirse en una terapia fundamental en el NMIBC.