Un estudio en ratones muestra que el ayuno intermitente protege contra la inflamación del hígado y el cáncer de hígado

Notas de los editores

La enfermedad del hígado graso a menudo conduce a una inflamación crónica del hígado e incluso puede provocar cáncer de hígado. Científicos del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ) y de la Universidad de Tubinga han demostrado en ratones que el ayuno intermitente en una proporción de 5:2 puede detener este desarrollo.

El régimen de ayuno reduce el desarrollo de cáncer de hígado en ratones con enfermedades preexistentes. inflamación del hígado. Los investigadores identificaron dos proteínas en celulas hepáticas que son corresponsables del efecto protector del ayuno. Un medicamento aprobado puede imitar parcialmente este efecto.

La enfermedad hepática crónica más común es la no alcohólica. enfermedad del hígado graso. Puede tener consecuencias graves: si no se trata, puede provocar inflamación del hígado (esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica, MASH), cirrosis hepática e incluso cáncer de hígado. La enfermedad del hígado graso se considera en gran medida una consecuencia directa de la obesidad.

No son sólo las personas en Europa y Estados Unidos las que han ganado enormes cantidades de peso en las últimas décadas; La obesidad también está cada vez más extendida en países emergentes como India y China. Como resultado, el número de casos de insuficiencia hepática y cáncer de hígado está aumentando considerablemente en los países afectados.

«El círculo vicioso de una dieta poco saludable, la obesidad, la inflamación del hígado y el cáncer de hígado conlleva grandes restricciones y sufrimiento para los afectados y también representa una carga considerable para los sistemas de atención sanitaria», afirma Mathias Heikenwälder, DKFZ y la Universidad de Tubinga.

«Por lo tanto, hemos investigado si simples cambios en la dieta pueden interrumpir específicamente este proceso fatal».

El ayuno intermitente ya ha demostrado en varios estudios que es un medio eficaz para reducir el peso y aliviar determinados trastornos metabólicos. El equipo de Heikenwälder ha probado ahora en ratones si este método también puede proteger al hígado de la degeneración grasa y la inflamación crónica.

el trabajo es publicado en el diario Metabolismo celular.

La resistencia a la inflamación del hígado es independiente de la ingesta de calorías.

Los animales fueron alimentados con una dieta rica en azúcar y grasas, correspondiente a la dieta occidental típica. Un grupo de ratones tuvo acceso constante a la comida. Como era de esperar, estos animales aumentaron de peso y grasa corporal y desarrollaron inflamación crónica del hígado.

A los ratones del otro grupo no se les dio nada de comer dos días a la semana (5:2 ayuno intermitente, o 5:2 IF para abreviar), pero se les permitió comer tanto como quisieran los demás días. A pesar de la dieta alta en calorías, estos animales no aumentaron de peso, mostraron menos signos de enfermedad hepática y tenían niveles más bajos de biomarcadores que indican daño hepático. En resumen, se resistieron al desarrollo de MASH.

Curiosamente, la resistencia al desarrollo de hígado graso fue independiente del total ingesta de caloríasya que los animales recuperaron inmediatamente las raciones perdidas una vez finalizados los períodos de ayuno.

Al experimentar con diferentes variantes del ayuno intermitente, se descubrió que varios parámetros determinan la protección contra la inflamación del hígado: el número y la duración de los ciclos de ayuno influyen, al igual que el inicio de la fase de ayuno. Un patrón dietético 5:2 funciona mejor que 6:1; Fases de ayuno de 24 horas mejores que las de 12 horas. Una dieta particularmente poco saludable requiere ciclos de dieta más frecuentes.

El equipo de Heikenwälder quería ahora descubrir el trasfondo molecular de la respuesta al ayuno. Para ello, los investigadores compararon la composición de proteínas, las vías metabólicas y la actividad genética en el hígado de ratones en ayunas y no en ayunas.

Surgieron dos actores principales responsables de la respuesta protectora del ayuno: el factor de transcripción PPARα y la enzima PCK1. Los dos actores moleculares trabajan juntos para aumentar la descomposición de los ácidos grasos y la gluconeogénesis e inhibir la acumulación de grasas.

«Los ciclos de ayuno provocan profundos cambios metabólicos que, en conjunto, actúan como mecanismos de desintoxicación beneficiosos y ayudan a combatir el MASH», resume Heikenwälder los detalles moleculares.

El hecho de que estas correlaciones no son sólo un fenómeno de ratón se demostró cuando se examinaron muestras de tejido de pacientes de MASH: aquí también los investigadores encontraron el mismo patrón molecular con PPARα y PCK1 reducidos. ¿Son PPARα y PCK1 realmente responsables de los efectos beneficiosos del ayuno? Cuando ambas proteínas se desactivaron genéticamente simultáneamente en las células del hígado de los ratones, el ayuno intermitente no pudo prevenir ni la inflamación crónica ni la fibrosis.

El fármaco pemafibrato imita los efectos del PPARα en la célula. ¿Puede la sustancia imitar también el efecto protector del ayuno? Los investigadores investigaron esta cuestión en ratones. El pemafibrato indujo algunos de los cambios metabólicos favorables que se observaron con el ayuno 5:2. Sin embargo, sólo pudo imitar parcialmente los efectos protectores del ayuno.

«Esto no es sorprendente, ya que con el pemafibrato sólo podemos influir en uno de los dos actores clave. Desafortunadamente, todavía no está disponible un fármaco que imite los efectos de la PCK1», explica Heikenwälder.

Ayuno intermitente como terapia hepática

Si bien Heikenwälder y su equipo se centraron inicialmente en los efectos del ayuno intermitente en la prevención de MASH, luego investigaron si la dieta 5:2 también podría aliviar la inflamación crónica del hígado existente.

Con este fin, el equipo examinó ratones que habían desarrollado MASH después de meses de haber sido alimentados con un alimento rico en azúcar, dieta alta en grasas. Después de cuatro meses más de ayuno intermitente 5:2 (con la misma dieta), estos animales se compararon con el grupo de control sin ayuno.

Los ratones en ayunas tenían mejores valores sanguíneos, menos hígado graso e inflamación del hígado y, sobre todo: desarrollaron menos cáncer de hígado y tenían menos focos de cáncer en el hígado.

«Esto nos muestra que el ayuno intermitente 5:2 tiene un gran potencial, tanto en la prevención del MASH y el cáncer de hígado, como en el tratamiento de la inflamación hepática crónica establecida», resume el investigador principal Heikenwälder. «Los resultados prometedores justifican estudios en pacientes para descubrir si el ayuno intermitente protege contra la inflamación crónica del hígado, así como en el modelo de ratón».

El régimen de ayuno 5:2 es popular. Se considera relativamente fácil de integrar en la vida cotidiana, ya que los días de ayuno se pueden adaptar a las necesidades personales y no se prohíbe ningún alimento específico.

«Sin embargo, siempre habrá personas que no podrán seguir una dieta estricta a largo plazo», afirma Heikenwälder. «Es por eso que queremos seguir investigando qué combinaciones de medicamentos podemos usar para imitar completamente los efectos protectores del ayuno».

¿Por qué fue necesario estudiar ratones para estos experimentos?

Una dieta rica en calorías y desequilibrada y un estilo de vida sedentario están contribuyendo al fuerte aumento de la proporción de personas obesas en muchas partes del mundo. La obesidad también aumenta el riesgo de sufrir toda una serie de enfermedades secundarias para los afectados, incluidas enfermedades cardiovasculares, enfermedades metabólicas, cáncer y problemas articulares. Comprender estas correlaciones e, idealmente, intervenir de manera específica es un objetivo de investigación extremadamente importante.

Varios órganos y sistemas de órganos participan conjuntamente en el desarrollo de las consecuencias para la salud relacionadas con la obesidad. Aquí trabajan juntos el hígado, el páncreas, el cerebro, los órganos linfáticos y el tejido adiposo, algo que no se puede simular en la placa de cultivo. El intestino también puede desempeñar un papel en el desarrollo de MASH. El desarrollo espontáneo de cáncer de hígado Por lo tanto, los efectos del hígado graso sólo pueden recapitularse e investigarse si todos estos factores interactúan.

También es crucial la influencia de las células inmunes que migran desde la periferia del cuerpo al hígado graso, se activan allí y regresan al cuerpo, donde interactúan con el tejido graso. Esto sólo puede investigarse en un organismo intacto. Experimentos con ratones También es necesario comprender qué duración de los períodos de ayuno logra los resultados más favorables para la salud en el contexto del ritmo circadiano (día/noche).