La resistencia impulsada por ESR1 a los inhibidores de CDK4/6 en el cáncer de mama frustrada por los SERD

— Tiempo hasta el siguiente tratamiento reducido en tumores mutantes con inhibidor de CDK4/6 más inhibidor de aromatasa

por Carlos BankheadEditor sénior, MedPage Today 25 de abril de 2024

Mutaciones en ESR1 no parecen conferir resistencia al cáncer de mama a los inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) 4/6, sugirió un análisis de datos de la práctica clínica.

Las pacientes con cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo tuvieron un tiempo similar hasta el siguiente tratamiento con inhibición de CDK4/6 independientemente de ESR1 estado de mutación. La estratificación por pareja endocrina concurrente mostró que los pacientes con ESR1 las mutaciones tuvieron peores resultados cuando un inhibidor de CDK4/6 se combinó con un inhibidor de la aromatasa pero no con fulvestrant.

Los hallazgos respaldan la evidencia existente de que el tipo de terapia endocrina utilizada con un inhibidor de CDK4/6 afecta la eficacia en ESR1-cáncer de mama metastásico mutante, informaron Seth A. Wander, MD, PhD, del Centro Oncológico del Hospital General de Massachusetts y la Facultad de Medicina de Harvard en Boston, y los coautores en Registros NEJM.

«Cuando los pacientes con exposición al inhibidor CDK4/6 fueron estratificados por ESR1 estado, no hubo una diferencia clara en el resultado clínico, lo que respalda la idea de que ESR1 La mutación en sí misma no provoca resistencia al inhibidor pan-CDK4/6″, escribieron los autores. «Al mismo tiempo, cuando se estratifica específicamente por terapia endocrina en pacientes que reciben palbociclib [Ibrance]la presencia de ESR1 las mutaciones se correlacionaron con una duración inferior de un inhibidor de la aromatasa, mientras que no se apreciaron diferencias en los pacientes que recibieron fulvestrant».

«Estos datos del mundo real sugieren que, a pesar de la clara resistencia a la terapia basada en inhibidores de la aromatasa, los inhibidores de CDK4/6 pueden conservar su eficacia cuando se combinan con un SERD [selective estrogen receptor degrader] en ESR1cáncer de mama metastásico mutado», agregaron.

Los hallazgos de este estudio, combinados con evidencia de estudios anteriores, sugieren que el mejor socio endocrino para un inhibidor de CDK4/6 podría ser un SERD, como fulvestrant, según los autores de un editorial acompañante.

«Debido a que fulvestrant con un inhibidor de CDK4/6 se usa potencialmente antes en la jerarquía de tratamiento, surgirán preguntas clínicamente relevantes que incluyen si fulvestrant se puede usar después de la progresión de la enfermedad o si uno de los SERD más nuevos en desarrollo, como camizestrant y amcenestrant, ser eficaz post-fulvestrant en aquellos con ESR1 u otras mutaciones», escribieron Patricia Robinson, MD, y William J. Gradishar, MD, del Centro Oncológico Integral Robert H. Lurie de la Universidad Northwestern en Chicago.

«Comprender el panorama mutacional cambiante en cada tumor a lo largo del tiempo puede proporcionar una ‘firma’ de alteraciones moleculares que ofrecería información sobre la mejor opción terapéutica o la que se debe evitar. El artículo de [Wander and colleagues] ofrece una hoja de ruta sobre cómo hacer esto en el futuro», continuaron.

En el cáncer de mama metastásico, ESR1 las mutaciones conducen resistencia al inhibidor de la aromatasa y reducir la afinidad de unión por fulvestrant. Si ESR1 Las mutaciones que impulsan la resistencia del cáncer de mama a la terapia endocrina combinada con un inhibidor de CDK4/6 aún no están claras, señalaron Wander y sus coautores en su introducción.

Examinar la inhibición de CDK4/6 en ESR1-cáncer de mama metastásico mutado, los investigadores analizaron el Base de datos GuardantINFORM de resultados clínicos del mundo real en pacientes a los que se les hicieron pruebas para detectar alteraciones genómicas desde junio de 2014 hasta junio de 2021. Plantearon la hipótesis de que, en un entorno del mundo real, ESR1 mutaciones no estarían asociadas con la resistencia universal a los inhibidores de CDK4/6, pero eso ESR1Los cánceres de mama con mutaciones podrían ser menos susceptibles al tratamiento según la terapia endocrina elegida para combinar con el inhibidor de CDK4/6.

«En comparación con las poblaciones de ensayos clínicos, la evidencia del mundo real tiene la ventaja potencial de representar un grupo más diverso de pacientes», escribieron Wander y su equipo. «Se espera que los datos del mundo real incluyan pacientes heterogéneos tratados por proveedores con diversos patrones de práctica, aunque la información sobre raza y origen étnico en nuestro estudio no estuvo disponible para la investigación».

Reconocieron que los datos del mundo real normalmente no están tan bien seleccionados como los datos de un ensayo clínico.

El análisis de datos incluyó a 145 pacientes con ESR1 mutaciones y 612 sin las mutaciones determinadas por la prueba genómica Guardant360. Todos fueron tratados con un inhibidor de CDK4/6 aprobado y terapia endocrina concurrente. El objetivo principal era el tiempo hasta el siguiente tratamiento, definido como el inicio de un tratamiento de cáncer de mama hasta el inicio del tratamiento posterior.

De los pacientes, el 60% con y el 71% sin ESR1 mutaciones recibieron palbociclib. Pacientes con ESR1-el cáncer de mama con mutaciones recibió un tratamiento previo más intenso (≥3 líneas de terapia, 44 % frente a 34 %) y tenía más probabilidades de recibir un SERD como terapia endocrina concurrente (78 % frente a 41 %). Las mutaciones coexistentes más comunes fueron PIK3CA (43% en el grupo mutado frente a 35% en el grupo no mutado) y TP53 (40% frente a 34%, respectivamente).

En general, el tiempo hasta el siguiente tratamiento no difirió significativamente entre los pacientes con y sin ESR1 mutaciones (HR 1,02, IC 95% 0,82-1,23). Entre los pacientes que recibieron un inhibidor de CDK4/6 como terapia de primera línea, la mediana del tiempo hasta el siguiente tratamiento fue de 6,9 ​​meses en pacientes con ESR1-cánceres mutados y 6,8 meses en aquellos con cánceres no mutados. Para los pacientes que recibieron un inhibidor de CDK4/6 en segunda línea o más, la mediana del tiempo hasta el siguiente tratamiento también fue similar entre los dos grupos.

Wander y sus coautores examinaron más de cerca el emparejamiento endocrino en un subgrupo de 197 pacientes tratados con palbociclib. El tiempo medio hasta el siguiente tratamiento fue significativamente más corto en pacientes con ESR1-tumores mutados tratados con un inhibidor de la aromatasa frente a palbociclib (3,9 frente a 7,0 meses). Por el contrario, el tiempo hasta el siguiente tratamiento fue similar en los tumores mutados frente a los no mutados tratados con fulvestrant (4,0 frente a 4,5 meses).

Los investigadores también analizaron los resultados de pacientes con la ESR1-Y537S mutación, previamente relacionada con la progresión de la enfermedad con el tratamiento basado en fulvestrant. Los datos no mostraron diferencias significativas (HR 1,01) entre los pacientes con el Y537S mutación (n=45) versus otras variantes (n=100).