Nuevos conocimientos sobre las células B: los investigadores exploran la posibilidad de crear mejores anticuerpos y frenar las enfermedades autoinmunes

Notas de los editores

Cuatro nuevos estudios dirigidos por investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard en el Hospital Infantil de Boston revelan detalles sobre cómo las células B del sistema inmunológico producen anticuerpos que se vuelven cada vez más potentes y específicos después de que nos vacunamos o nos exponemos a una infección.

Dos de los estudios muestran cómo mejorar este proceso, conocido como maduración de la afinidad, para sentar las bases para el desarrollo de vacunas protectoras más amplias y tratamientos biológicos basados ​​en anticuerpos.

Los otros dos estudios descubren formas en que la maduración de la afinidad a veces falla, creando anticuerpos que atacan las propias células del cuerpo. Los hallazgos sugieren nuevas estrategias para tratar Enfermedades autoinmunes.

Perfeccionando anticuerpos para vacunas y productos biológicos

Los enfoques anteriores basados ​​en laboratorio para crear anticuerpos más potentes no han sido suficientes, lo que ha provocado la alteración de la función de las células B o la creación de anticuerpos que son ineficientes e inestables.

Los investigadores dirigidos por Yiming Yin, investigador de pediatría del HMS en el laboratorio de Michael Farzan, profesor de pediatría del HMS en Boston Children’s, se propusieron capturar el poder natural de la maduración de la afinidad.

Como descrito en Ingeniería Biomédica de la Naturaleza en marzorealizaron la edición de genes CRISPR en células B de ratones, reemplazando genes de cadenas ligeras y pesadas de anticuerpos con sus homólogos humanos en ubicaciones apropiadas a lo largo de los cromosomas.

«Nuestro objetivo es aprovechar la sabiduría subyacente de nuestro propio sistema inmunológico», afirmó Farzan. «Los humanos tienen características inmunes muy específicas que los modelos animales no imitan».

Luego, las células B de los animales experimentaron una maduración por afinidad, produciendo potentes anticuerpos humanos en un corto período de tiempo.

Como prueba de concepto, Farzan, Yin y sus colegas introdujeron los genomas de los anticuerpos contra el VIH en células B de ratón. Luego expusieron las células a una vacuna de prueba contra el VIH y permitieron que ocurriera la maduración de la afinidad.

Esto generó nuevos y mejores anticuerpos contra el VIH, algo que esperan probar a continuación en primates no humanos.

En otra prueba, consiguieron que las células B de ratón pasaran de producir anticuerpos contra las primeras cepas de SARS-CoV-2 a producir anticuerpos capaces de neutralizar variantes ómicras.

¿Un coadyuvante para recargar las vacunas contra la gripe?

En un trabajo separado, Pankaj Sharma, investigador en pediatría del HMS, y colegas en el laboratorio de Florian Winau, profesor asociado de pediatría del HMS en el Programa Infantil de Medicina Celular y Molecular de Boston, se centraron en centros germinaleslas estructuras de nuestros ganglios linfáticos y del bazo que facilitan la maduración de las células B.

Descubrieron que se necesita un lípido llamado Gb3 para que las células B maduren en el centro germinal y produzcan anticuerpos de alta afinidad.

Gb3 también aumenta la diversidad de las respuestas de las células B, lo que lleva a la generación de anticuerpos ampliamente neutralizantes, dijo Winau.

Cuando los investigadores agregaron Gb3 a una vacuna contra la gripe, la vacuna protegió contra diversas cepas de gripe, un virus que tiende a mutar y eludir las vacunas. Proponen que Gb3 se utilice como adyuvante para la vacunación, potencialmente para una variedad de infecciones virales. Ahora también están probando Gb3 como adyuvante para vacunas contra el cáncer.

Los hallazgos fueron publicado en Ciencia en febrero.

Nuevos conocimientos sobre la autoinmunidad: cómo las células B se vuelven rebeldes

Dos estudios más exploraron cómo las células B a veces se exceden y producen anticuerpos que atacan los propios tejidos de una persona.

El primero, dirigido por Elliot Hideki Akama-Garren, estudiante de doctorado en HMS y doctorado en la Escuela de Graduados en Artes y Ciencias de Harvard Griffin. estudiante del Programa de Inmunología que estudia en el laboratorio PCMM de Michael Carroll, profesor de pediatría (patología) de HMS, centrado en las células T foliculares, que proporcionan señales para ayudar a las células B con la maduración de la afinidad.

El equipo descubrió que un conjunto específico de células T foliculares puede volverse rebelde, lo que lleva a la formación de células B que pierden su tolerancia a los tejidos del cuerpo y producen anticuerpos autorreactivos (autoatacantes).

Los hallazgos pueden tener implicaciones para el tratamiento de afecciones autoinmunes como el lupus y la artritis reumatoide, así como para el desarrollo de anticuerpos autorreactivos en personas con el virus de Epstein-Barr o COVID-19.

Los hallazgos fueron publicado en febrero en Inmunología científica.

Hacer que las células B sean autorreactivas

Un estudio complementario del laboratorio Carroll, dirigido por el ex becario postdoctoral Theo van den Broek y Kristine Oleinika, investigadora en pediatría del HMS, investigó más a fondo cómo se inicia la enfermedad autoinmune.

El estudio comenzó con el conocimiento de que las células B que han perdido tolerancia a los propios tejidos del cuerpo pueden afianzarse en áreas del cuerpo llamadas centros germinales, donde las células B se activan y se sintonizan con objetivos específicos.

En personas con enfermedad autoinmune temprana o de bajo nivel, las células B ingenuas (aquellas que aún no han sido expuestas a una vacuna o patógeno) ingresan a estos centros germinales y luego también se vuelven rebeldes, produciendo una amplia gama de células autorreactivas. anticuerpos.

Carroll y sus colegas querían entender qué permite que esto suceda.

Al unir las circulaciones sanguíneas de ratones de tipo salvaje y de ratones con lupus, pudieron observar el desarrollo de la autoinmunidad en tiempo real. Identificaron varios ingredientes que permiten que las células B sanas invadan los centros germinales autorreactivos: el receptor tipo Toll 7, la especificidad del receptor de las células B, la presentación de antígenos y la señalización del interferón tipo 1.

Si bien se necesita más trabajo, Carroll cree que los conocimientos de estos dos estudios podrían conducir a nuevos objetivos para el tratamiento de la autoinmunidad.

«Estas últimas observaciones nos permitirán analizar la cinética de cómo se activan nuevos clones de células B autorreactivas y cómo la enfermedad se ‘propaga’ a nuevos tejidos diana, lo cual es un problema importante en enfermedades como el lupus», dijo.

Los hallazgos fueron publicado en marzo en Inmunología científica.