El paciente tenía un carcinoma escamoso cutáneo avanzado en la cara que parecía estar afectando al nervio facial, lo que descartaba una cirugía agresiva. Cuando Cirugía de Mohs no consiguió eliminar el tumor, se ordenó radioterapia. Pero la mejor opción -un inhibidor del punto de control inmunitario- no pudo administrarse porque el paciente era un trasplante de pulmón receptor.
Aunque están aprobados para el cSCC metastásico, los inhibidores de los puntos de control inmunitarios se asocian a un mayor potencial de rechazo de un trasplante de órganos.
«La sensación es que el riesgo de rechazo es demasiado grande si intentáramos administrar un inhibidor de puntos de control inmunitarios», dijo Sean Christensen, MD, PhD, director de cirugía dermatológica de Yale Dermatology-Branford, en Connecticut, que estaba tratando al paciente. El Dr. Christensen consultó con el equipo de trasplantes, y juntos decidieron cambiar al paciente a sirolimus, un inmunosupresor que ha demostrado tener menos riesgo de fomentar el cáncer de piel en quienes toman la medicación. Sin embargo, el sirolimus no se tolera tan bien como el tacrolimus, el inmunosupresor habitual de primera línea.
Este caso demuestra sólo algunas de las disyuntivas a las que deben enfrentarse los dermatólogos y los especialistas en trasplantes a la hora de prevenir y tratar el CEC en personas que reciben un trasplante de órgano sólido.
Los receptores de trasplantes de órganos tienen una incidencia 200 veces mayor de carcinoma queratinocitario que las personas inmunocompetentes, y el CECC representa el 80% de los cánceres de piel en estos receptores, según un informe de la OMS 2022 publicado en Transplant International, por Matthew Bottomley, MRCPy sus colegas de la Universidad de Oxford, Inglaterra.
Y en un informe de 2017 JAMA Dermatology estudio sobre el cáncer de piel en receptores de trasplantes de órganos en Estados Unidos, Dra. Sarah Arrony sus colegas, escribieron que el CEC postrasplante tiene una incidencia de 812 por 100.000 personas-año. Para ponerlo en perspectiva, cáncer de mama tiene un incidencia de 126 por 100.000 personas-año y cáncer de próstata, una incidencia de 112 por 100.000 personas-año, según datos del Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) y de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, respectivamente.
Una vez que un receptor de un trasplante tiene un único CCSc, corre un mayor riesgo de desarrollar múltiples lesiones y tiene un riesgo mucho mayor de metástasis y muerte. La mortalidad específica por cáncer de piel en pacientes trasplantados es nueve veces superior a la de los pacientes inmunocompetentes, informó el dermatólogo del Johns Hopkins Kristin Page Bibee, MD, PhDy sus colegas en un estudio artículo en Oncología Oral.
Los médicos se centran principalmente en reducir la exposición al sol de los pacientes para prevenir las lesiones precancerosas y cancerosas. Aunque la terapia de campo, como el 5-flourouracilo tópico, y la terapia sistémica, que incluye acitretinapueden ser tan eficaces en el tratamiento de los CCSc como en el de los pacientes inmunocompetentes, los dermatólogos esperan disponer de más herramientas.
El Dr. Christensen, catedrático asociado de Dermatología de la Universidad de Yale, declaró a este medio que los inhibidores de puntos de control inmunitarios podrían ser más útiles en el futuro, ya que se está estudiando la viabilidad de inyectarlos directamente en los cánceres. «Se trata de un campo de investigación realmente apasionante», afirmó, señalando que la inyección directa reduciría el riesgo de rechazo del trasplante.
En una entrevista, el Dr. Bottomley se mostró entusiasmado con las nuevas técnicas, como los perfiles transcriptómicos y proteómicos espaciales de alta resolución. Esas técnicas permitirán a los investigadores «identificar nuevas vías y mecanismos a los que podemos dirigirnos para reducir el riesgo de CCSc tanto en pacientes inmunocompetentes como inmunodeprimidos, idealmente sin el mayor riesgo de rechazo del injerto que observamos con los inhibidores de los puntos de control inmunitarios», afirmó el Dr. Bottomley, nefrólogo asesor de la Unidad de Riñón y Trasplante de Oxford del Hospital Churchill.
Reducir los factores de riesgo
El Dr. Bottomley señaló que también se han renovado los esfuerzos para identificar cómo reducir el riesgo de CCSc en receptores de trasplantes mediante directrices de consenso elaboradas recientemente y una propuesta de marco de decisión desarrollada por el Dr. Bottomley y sus colegas. Las pruebas ayudarán a los médicos a tener «más confianza a la hora de realizar intervenciones tempranas», afirmó.
En la actualidad, se recomienda a los pacientes trasplantados de órganos sólidos que reduzcan la exposición al sol, en parte porque la mayoría de los CCSc se producen en zonas expuestas al sol, como la cabeza y el cuello, y la radiación ultravioleta provoca mutaciones. «La protección solar es fundamental», afirma el Dr. Christensen. Esto es especialmente cierto en los receptores de trasplantes más jóvenes, que pueden tener décadas de exposición al sol, dijo.
Los medicamentos inmunosupresores también aumentan el riesgo de cáncer, por diversas razones. Uno de los inmunosupresores más utilizados en el pasado, azatioprinaes cancerígeno. Otros medicamentos antirrechazo, como tacrolimus y micofenolato, también puede inducir cambios mutagénicos que den lugar a neoplasias malignas, según el artículo del Dr. Bibee, profesor adjunto de dermatología en Johns Hopkins, Baltimore.
Tanto la Dra. Bibee, en su artículo, como el Dr. Arron, en una entrevista, señalaron que el voriconazol, un antifúngico utilizado para prevenir la infección por Aspergillus tras un trasplante de pulmón, se ha asociado a un aumento del cSCC en receptores de trasplantes de pulmón.
Además, inmunosupresión esencialmente «bloquea el sistema inmunitario del organismo para que no reconozca la presencia de células cancerosas anormales», explicó a este medio el Dr. Arron, dermatólogo con consulta privada en Burlingame (California).
Anteriormente, mientras trabajaba en el Programa de Cáncer de Piel de Alto Riesgo de la Universidad de California en San Francisco (UCSF), el Dr. Arron y otros estudiaron si virus del papiloma humano (VPH) podría desempeñar un papel en lael desarrollo de la formación de cSCC en el inmunocomprometidos. El VPH es muy prevalente en la piel, pero el virus que se encuentra en ella suele estar compuesto por cepas de bajo riesgo.
«En nuestra investigación, no encontramos ningún mecanismo biológico por el cual este virus podría estar impulsando estos cánceres», dijo la Dra. Arron, aunque dijo que algunos investigadores «sienten muy fuertemente que el VPH debe ser de alguna manera un conductor.»
El Dr. Bottomley cree que el papel del VPH no se ha determinado por completo. El exceso de incidencia de CCSc sugiere que podría estar implicado un virus, como se ha visto con el exceso de riesgo de linfoma en pacientes con Virus de Epstein-Barrdijo.
Algunas de sus investigaciones se centran en determinar si el envejecimiento inmunitario avanzado es un factor de riesgo independiente para el posterior desarrollo de cSCC en receptores de trasplantes de órganos sólidos. El sistema inmunitario experimenta cambios a medida que las personas envejecen, y la velocidad de este proceso varía de un paciente a otro, lo que significa que la edad inmunitaria puede ser diferente de la edad cronológica, dijo el Dr. Bottomley. «Todavía estamos explorando por qué el envejecimiento inmunitario predispone a padecer un CCSc», dijo.
¿Cuándo intervenir?
Los dermatólogos realizan un seguimiento periódico de los pacientes trasplantados. Pero las directrices no son coherentes en cuanto al momento recomendado para esos intervalos.
El Dr. Arron y sus colegas crearon en 2019 un módulo de predicción de riesgos que recomendaba la frecuencia del seguimiento en función del riesgo bajo, medio, alto o muy alto. La herramienta está a disposición de los médicos en una aplicación llamada SUNTRACo la calculadora de evaluación del riesgo de trasplante de piel y neoplasia ultravioleta.
Los dermatólogos y los especialistas en trasplantes se han planteado una pregunta: ¿Qué tan pronto pueden intervenir para prevenir nuevas lesiones?
En la 2022 documento marco de decisión en Transplant Internationalel Dr. Bottomley y colegas dermatólogos de todo el mundo intentaron definir mejor cuándo y cómo deben intervenir los médicos cuando se detecta por primera vez un CEC. Ese primer CEC «debe considerarse una ‘señal de alarma’ que anuncia un mayor riesgo de padecer más cánceres de piel y, posiblemente, neoplasias internas», escribieron los autores. Ese momento es «una oportunidad clave para considerar de forma proactiva estrategias preventivas secundarias», escribieron, pero señalaron que las mejores intervenciones y «su secuenciación siguen sin estar claras», lo que indica la necesidad de seguir investigando.
Coordinación con el equipo de trasplantes
Una estrategia clave para ayudar a prevenir el desarrollo del cSCC -sugerida en el artículo del Dr. Bottomley, y por los Dres. Arron y Christensen- es consultar con el equipo de trasplante sobre la posibilidad de cambiar la medicación inmunosupresora del paciente o reducir la dosis.
La Dra. Arron dijo que hace una década era un concepto algo novedoso, que exigía compartir datos y establecer contactos personales con el equipo de trasplantes para forjar relaciones de confianza. Hace unos años, cuando dejó la UCSF, «el programa de trasplantes ya estaba muy implicado en la prevención y el tratamiento del cáncer de piel, y a menudo realizaban cambios incluso antes de que yo los sugiriera»
Sugerir un cambio o una reducción de dosis no se hace a la ligera. «Nuestros colegas médicos de trasplantes están equilibrando múltiples problemas en pacientes muy enfermos, de los cuales el cáncer de piel podría ser uno, pero no el más acuciante en el entorno de otras complicaciones del trasplante», dijo el Dr. Arron.
El Dr. Bottomley afirmó que «como médicos de trasplantes, respetamos y valoramos mucho la aportación de nuestros colegas dermatólogos», pero se mostró de acuerdo en que deben sopesarse muchos factores «ajenos al riesgo de malignidad» a la hora de considerar la posibilidad de cambiar un régimen inmunosupresor.
En un Declaración de Consenso Delphi sobre la prevención del cSCC en receptores de trasplantes de órganos, publicada en 2021 en JAMA Dermatología, los autores recomendaron mantener conversaciones sobre la inmunosupresión con especialistas en trasplantes, pero no hicieron ninguna recomendación sobre qué estrategia utilizar. El panel de consenso dijo que prefería «diferir esta decisión a los médicos de trasplante»
Acitretina sí, nicotinamida no tanto
Aparte de cambiar el régimen inmunosupresor, entre las intervenciones para la prevención secundaria se encuentran la acitretina, el retinoide sistémico, y la nicotinamida, una forma de niacina.
El Dr. Christensen llevó a cabo una pequeña investigación retrospectiva en la que se evaluó la eficacia de la acitretina en la reducción del CCSc tanto en pacientes inmunodeprimidos como inmunocompetentes que habían recibido atención en Yale, que fue publicado recientemente en la Revista de la Academia Americana de Dermatología. La acitretina redujo el CEC invasivo en aproximadamente un 75% en ambos grupos de pacientes, un resultado sorprendente para el grupo inmunocompetente, pero bien establecido en pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido. Sin embargo, la acitretina no tuvo ningún efecto sobre el CEC in situ ni sobre el CEC invasivo carcinoma basocelular. «El beneficio de la acitretina radica principalmente en la prevención del CCE invasivo», afirma el Dr. Christensen, razón por la cual tiende a reservarla para pacientes que ya han tenido varios CCEc.
«No es un medicamento completamente benigno», dijo, señalando la necesidad de vigilar el colesterol y la función hepática.
Hace varios años, un estudio en pacientes inmunocompetentes, publicado en el New England Journal of Medicinese descubrió que la nicotinamida (también conocida como niacinamida) reducía la tasa de cáncer de piel no melanoma en un 23%, lo que dio a los médicos la esperanza de que también podría ser un preventivo del cáncer de bajo riesgo y bajo coste para los pacientes de trasplantes de órganos sólidos. Pero el entusiasmo ha decaído desde que un 2023 estudio en el Revista de Medicina de Nueva Inglaterra halló que la vitamina no reducía los CCSc en receptores de trasplantes.
El Dr. Christensen cree que el estudio más reciente no tenía potencia suficiente para detectar una reducción del 25% de los cánceres. «Es ciertamente posible que siga funcionando exactamente igual en pacientes trasplantados que en pacientes inmunocompetentes», dijo. «Hay muy poco riesgo de recomendarlo a los pacientes como prevención general. Pero probablemente tenga un efecto muy modesto en muchos de ellos», añadió.
El Dr. Arron se mostró de acuerdo y dijo que «puede que simplemente necesitemos estudios más amplios para alcanzar esa significación estadística» Aun así, dijo que no utilizaría la terapia «hasta que haya más pruebas que respalden el uso de la nicotinamida en receptores de trasplantes.»
Los inhibidores de los puntos de control inmunitario, como cemiplimab y pembrolizumab han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. para el CEC avanzado; nivolumab es otro fármaco de la misma clase que aún no ha sido aprobado para el cSCC. Pero «siempre ha existido el temor -y un temor legítimo- de que si se administraba a receptores de trasplantes de órganos, éstos rechazarían el órgano», afirmó el Dr. Christensen.
Es posible que los pacientes que tomen los inhibidores de los puntos de control primero tengan que dejar de tomar sus fármacos antirrechazo, lo que los dejaría en situación de riesgo. También parece que los propios inhibidores de los puntos de control contribuyen al rechazo del órgano. Estudios recientes sugieren que «la tasa de rechazo de órganos es sólo del 30% al 40%» con los inhibidores de los puntos de control, dijo el Dr. Christensen. «Obviamente, sigue sin ser un resultado ideal», dijo, pero señaló que con los pacientes que tienen un CEC metastásico inoperable, «la terapia inmunológica puede ser una buena opción»
El Dr. Christensen no reveló información alguna. El Dr. Bottomley ha recibido anteriormente honorarios como conferenciante y una subvención educativa de Astellas. El Dr. Arron reveló vínculos con Regeneron, Castle Biosciences y Enspectra Health, no específicos del trasplante.
Este artículo apareció originalmente en MDedge.comparte de la Red Profesional Medscape.
