Los investigadores descubren los beneficios de agregar un agente que estimula el sistema inmunológico a una vacuna personalizada contra el cáncer

Notas de los editores

Investigadores del Centro Oncológico Integral Jonsson Health de UCLA han identificado un tratamiento de inmunoterapia combinada que mejora la respuesta inmune de las personas con gliomas malignos, un tipo agresivo de tumor cerebral que crece rápidamente y es difícil de tratar.

El estudio, publicado en Comunicaciones de la naturalezadescubrieron que combinar una vacuna personalizada de células dendríticas con la sustancia inmunoestimulante poli-ICLC mejora la respuesta inmune y la actividad de las células T en pacientes con glioma maligno, y mejora la capacidad de las células dendríticas para combatir el tumor cerebral de manera más efectiva que la vacuna. solo.

«El tratamiento de los gliomas malignos es muy complejo y debido a la naturaleza infiltrativa de estos tumores y su ubicación en el cerebro, estos pacientes a menudo tienen una mal pronóstico«, dijo Robert Prins, profesor de farmacología médica y molecular y de neurocirugía en la Facultad de Medicina David Geffen de UCLA y coautor principal del estudio.

«Al mejorar la potencia de la vacuna, esperamos que pueda inducir respuestas inmunes antitumorales más efectivas en pacientes diagnosticados con gliomas malignos».

La vacuna de células dendríticas, iniciada en la UCLA, utiliza los propios glóbulos blancos de una persona para ayudar a activar el sistema inmunológico para combatir el cáncer. Las células dendríticas suelen alertar al sistema inmunológico cuando detecta un invasor extraño.

La vacuna funciona combinando antígenos proteicos de tumores cerebrales derivados de tumores extirpados quirúrgicamente con células inmunes dendríticas generadas a partir de la propia sangre del paciente. Las células dendríticas entrenan al sistema inmunológico para que reconozca los antígenos tumorales, de modo que cuando se vuelvan a inyectar en el paciente, el sistema inmunológico esté entrenado para reconocer y atacar las células tumorales.

Si bien la vacuna se ha mostrado prometedora en el tratamiento de pacientes con gliomas malignosel tratamiento no funciona para todos.

Para amplificar aún más la respuesta inmune antitumoral, los investigadores analizaron agregar agonistas del receptor tipo peaje (TLR) a la vacuna. Los agonistas de TLR se unen y activan una familia de receptores conservados evolutivamente expresados ​​por células dendríticas y macrófagos para ayudar a alertar al sistema inmunológico sobre patógenos extraños. Al activar estos TLR en células dendríticasel equipo de UCLA teorizó que la combinación podría aumentar la frecuencia y la infiltración de células T antitumorales específicas, al tiempo que reduciría la capacidad supresora del microambiente tumoral.

El equipo analizó específicamente dos agonistas de TLR diferentes (poli-ICLC y resiquimod) para ver cuál sería más seguro y eficaz en combinación con la vacuna.

El equipo inscribió a 23 pacientes, de entre 26 y 72 años, con glioma de grado III-IV de la OMS, que fueron aleatorizados para recibir poli-ICLC, resiquimod o un placebo además de la vacuna DC personalizada.

Para determinar la combinación terapéutica óptima, el equipo realizó un análisis unicelular de alta dimensión para comprender los cambios proteómicos y transcriptómicos sistémicos inducidos por los agonistas de TLR. Este tipo de análisis permite a los investigadores ver cómo los agonistas de TLR afectan las proteínas de las células inmunitarias en todo el cuerpo.

Descubrieron que poli-ICLC demostró una eficacia superior, desencadenando una respuesta inmune más fuerte en comparación con el resiquimod o la vacuna sola. Los investigadores observaron un marcado aumento en la actividad de los genes del interferón y alteraciones sustanciales en el comportamiento de las células inmunes, lo que indica una mayor actividad antitumoral.

En particular, la expresión de PD-1 aumentó en CD4⁺ células T, mientras que los niveles de CD38 y CD39 disminuyeron en CD8⁺ Células T. Hubo un aumento notable en el número de monocitos, que son actores clave en la respuesta inmune.

Los investigadores también encontraron que la respuesta estaba específicamente relacionada con el interferón, una proteína que desempeña un papel clave en la defensa del cuerpo contra patógenos y se puede medir en la sangre periférica del paciente. Cuanto más fuerte era la respuesta al interferón después del tratamiento, más tiempo sobrevivían los pacientes.

Si bien esta asociación fue estadísticamente significativa y sugiere un vínculo potencial entre este tratamiento y mejores tasas de supervivencia, el estudio no fue diseñado originalmente para medir las tasas de supervivencia de este tratamiento. Como tal, los autores enfatizaron la necesidad de tener precaución con respecto a los verdaderos beneficios clínicos de este tratamiento combinado.

«Si más estudios confirman el vínculo entre la activación sistémica del interferón y tasas de supervivencia en pacientes con glioma maligno, podríamos utilizar potencialmente la activación del interferón como biomarcador», afirmó Willy Hugo, profesor asistente de medicina en la división de dermatología de la Facultad de Medicina David Geffen de UCLA y coprimer autor del estudio.

«Esto significa que podríamos evaluar a los pacientes para este tipo específico respuesta inmuney si es fuerte, sabemos que es probable que respondan bien al agonista TLR combinado y vacuna de células dendríticas terapia.»

Los pacientes que muestran una respuesta nula o baja al interferón después de la terapia podrían ser dirigidos hacia otros tratamientos o ensayos clínicos más rápidamente, ahorrando un tiempo valioso en su lucha contra esta forma agresiva de cáncer cerebral.

El equipo también observó que combinar estos tratamientos con inhibidores de puntos de control inmunológico, que son otro tipo de inmunoterapia, podría ser otro enfoque prometedor. Ya han iniciado una nueva ensayo clínico para probar esta combinación en pacientes con glioblastoma recurrente.

«Esta investigación es un paso adelante en la búsqueda de una inmunoterapia más eficaz para los gliomas, además del desarrollo de una posible prueba en sangre para determinar si el sistema inmunológico del paciente está respondiendo a la vacuna de una manera que ayude en la lucha contra esta devastadora enfermedad. forma de cáncer cerebral», afirmó el Dr. Richard Everson, profesor asistente de neurocirugía y coprimer autor del estudio.

La otra coautora principal del estudio es la Dra. Linda Liau, profesora y presidenta de neurocirugía. Otros autores, todos de UCLA, son Lu Sun, Joseph Antonios, Alexander Lee, Lizhong Ding, Melissa Bu, Sarah Khattab, Carolina Chavez, Emma Billingslea-Yoon, Benjamin Ellingson y el Dr. Timothy Cloughesy. Prins, Hugo, Cloughesy, Ellingson, Everson y Liau son todos miembros del Centro Oncológico Integral Jonsson de UCLA Health.