Cuando los médicos comenzaron a utilizar el medicamento sotorasib en 2021 con grandes expectativas por su enfoque innovador para atacar el cáncer de pulmón, el técnico médico jubilado Don Crosslin fue uno de los primeros beneficiarios. Crosslin comenzó a tomar el medicamento en julio. Sus tumores se redujeron y luego se estabilizaron.
Pero si bien la droga lo ha ayudado a mantenerse con vida, sus efectos secundarios han reducido gradualmente los límites de su vida, dijo Crosslin, de 76 años, que vive en Ocala, Florida: “Mi apetito ha sido mínimo. Estoy muy débil. Saco a pasear a mis perros y me muevo un poco, pero no puedo jugar al golf desde julio pasado”.
Se pregunta si le iría mejor con una dosis más baja, «pero hago lo que mi oncólogo me dice que haga», dijo Crosslin. Cada día, toma ocho de las pastillas de 120 miligramos, vendidas bajo la marca Lumakras de Amgen.
La preocupación de Crosslin está en el centro de un esfuerzo de la FDA para hacer que los medicamentos contra el cáncer sean menos tóxicos y más eficaces. Los ensayos de medicamentos contra el cáncer están estructurados para promover dosis altas, que luego se convierten en atención de rutina para los pacientes. Ante la evidencia de que miles de pacientes enferman tanto que se saltan dosis o dejan de tomar los medicamentos, arriesgándose así a que reaparezcan sus cánceres, la FDA ha comenzado a exigir a las empresas que determinen la dosis correcta antes de llegar a los pacientes.
La iniciativa, Proyecto Optimus, se lanzó en 2021 justo cuando Amgen buscaba comercializar sotorasib. En ese momento, el principal regulador de medicamentos contra el cáncer de la FDA, Richard Pazdur, fue coautor de un editorial en el New England Journal of Medicine que decía que los ensayos de Amgen del medicamento que cuesta 20.000 dólares al mes se vieron «obstaculizados por la falta de una exploración sólida de las dosis».
La FDA aprobó condicionalmente el sotorasib, pero exigió a Amgen que realizara un estudio que comparara la dosis indicada de 960 mg con una dosis de 240 mg. El ensayo, publicado en noviembre, demostró que la dosis de 960 mg puede haber dado a los pacientes un mes más de vida, en promedio, pero causó efectos secundarios más graves que la dosis más baja.
Amgen mantiene la dosis de 960 mg mientras realiza más pruebas para obtener la aprobación final del medicamento, dijo la portavoz Elissa Snook, y agregó que la dosis mostró superioridad. en un estudio. Ya sea que esté médicamente justificado o no, la dosis más alta permite a la compañía proteger el 75% de sus ingresos del medicamento, que generó casi 200 millones de dólares en Estados Unidos el año pasado.
Y parece que la FDA no puede hacer nada al respecto.
«Existe una brecha en la autoridad de la FDA que resulta en que los pacientes reciban dosis excesivas de un medicamento a costos excesivos», dijo Mark Ratain, oncólogo de la Universidad de Chicago que ha presionado para que se obtengan dosis más precisas de medicamentos contra el cáncer. «Deberíamos hacer algo al respecto».
Registro de correo electrónico
Suscríbase al informe matutino gratuito de KFF Health News.
Decidir la dosis
Puede que sea demasiado tarde para que la FDA cambie la dosis de sotorasib, aunque en principio podría exigir un nuevo régimen antes de otorgar la aprobación final, tal vez en 2028. Sin embargo, bajo el Proyecto Optimus, la agencia está haciendo algo con respecto a las pautas de dosificación para futuros medicamentos. Está haciendo hincapié en la optimización de las dosis en sus reuniones con las empresas, particularmente mientras se preparan para probar medicamentos en pacientes por primera vez, dijo el portavoz Lauren-Jei McCarthy.
«Cuando usted se presenta ante la FDA con un plan para aprobar su medicamento ahora, ellos abordarán los estudios de dosificación», dijo Julie Gralow, directora médica de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica. «Muchas empresas están luchando con esto».
Esto se debe en gran medida a que los nuevos requisitos añaden de seis meses a un año y millones en costos de desarrollo de medicamentos, dijo Julie Bullock, ex revisora de medicamentos de la FDA que abogó por estudios de dosificación más extensos y ahora es vicepresidenta senior de Certara, una consultora de desarrollo de medicamentos.
En parte, el Proyecto Optimus representa un esfuerzo para gestionar las fallas del proceso de aprobación acelerado de la FDA, iniciado en 1992. Si bien el proceso hace llegar medicamentos innovadores a los pacientes más rápidamente, algunos medicamentos han resultado mediocres o han tenido efectos secundarios inaceptables.
Esto es especialmente cierto en el caso de las píldoras más nuevas para tratar el cáncer, dijo Donald Harvey, profesor de farmacología de la Universidad Emory, que ha dirigido o contribuido a más de 100 ensayos de cáncer en fase temprana.
Un estudio publicado el mes pasado en el Journal of the American Medical Association mostró que el 41% de los medicamentos contra el cáncer a los que se les concedió aprobación acelerada entre 2013 y 2017 no mejoraron la supervivencia general ni la calidad de vida después de cinco años.
Muchos de estos medicamentos fracasan porque deben administrarse en dosis tóxicas para que tengan algún efecto, dijo Harvey, y agregó que el sotorasib podría funcionar mejor si la compañía hubiera encontrado una dosis adecuada antes.
«Sotorasib es un ejemplo de un desarrollo increíblemente malo», dijo Harvey. El fármaco fue el primero en atacar la mutación KRAS G12C, que provoca alrededor del 15% de los cánceres de pulmón y se consideraba «no farmacológico» hasta que el químico Kevan Shokat de la Universidad de California en San Francisco. descubrió cómo atacarlo en 2012.
Dada la especificidad del objetivo de sotorasib, dijo Harvey, Amgen podría haber encontrado una dosis más baja. “En lugar de eso, siguieron el viejo modelo y dijeron: ‘Vamos a aumentar la dosis hasta que veamos un efecto secundario importante’. No necesitaban hacer eso. Simplemente necesitaban más experiencia con una dosis más baja”.
La dosis de 960 mg “es realmente dura para los pacientes”, dijo el oncólogo y profesor asistente de la Universidad de Yale, Michael Grant. “Sienten muchas náuseas y otros efectos secundarios gastrointestinales que no son agradables. Daña su calidad de vida”.
La FDA señaló en su revisión de sotorasib que en los estudios de fase 1 los tumores se redujeron cuando se expusieron a tan solo una quinta parte de la dosis diaria de 960 mg seleccionada por Amgen. En todas las dosis probadas en ese ensayo inicial, el fármaco alcanzó aproximadamente las mismas concentraciones en la sangre, lo que sugirió que en dosis más altas el fármaco solo intensificaba los efectos secundarios como diarrea, vómitos y llagas en la boca.
Para la mayoría de las clases de medicamentos, las empresas dedican un tiempo considerable a las fases 1 y 2 de desarrollo, buscando la dosis correcta. «A nadie se le ocurriría administrar una estatina o un antibiótico a la dosis más alta tolerable», dijo Ratain.
Las cosas son diferentes en la creación de medicamentos contra el cáncer, cuyo enfoque se originó con la quimioterapia, que daña tantas células cancerosas como sea posible, destruyendo al mismo tiempo una gran cantidad de tejido sano. Normalmente, la primera serie de ensayos de medicamentos contra el cáncer de una empresa implica dosis crecientes en pequeños grupos de pacientes hasta que aproximadamente una cuarta parte de ellos enferman gravemente. Esa “dosis máxima tolerada” luego se emplea en ensayos clínicos más avanzados y figura en la etiqueta del medicamento. Una vez que se aprueba un medicamento, un médico puede “no incluirlo en la etiqueta” y modificar la dosis, pero la mayoría se muestra reticente a hacerlo.
Los pacientes pueden encontrar la experiencia más dura de lo que se anuncia. Durante los ensayos clínicos, los efectos secundarios del medicamento contra el cáncer osimertinib (Tagrisso) se consideraron tolerables y manejables, dijo Jill Feldman, paciente y defensora de cáncer de pulmón. “Eso me mató. Después de dos meses tomando ese medicamento, había perdido 15 libras, tenía llagas en la boca y en la garganta, y malestar estomacal. Fue horrible.»
Al menos algunos profesionales han respondido a las indicaciones de la FDA sobre el sotorasib. En el sistema de salud de Kaiser Permanente, los especialistas en cáncer de pulmón comienzan con una dosis más baja del medicamento, dijo el portavoz Stephen Shivinsky.
Dosis más pequeñas e ingresos
Amgen era claramente consciente de las ventajas de la dosis de 240 mg antes de solicitar la aprobación de la FDA: presentó una solicitud de patente provisional en esa dosis antes de que la agencia diera la aprobación innovadora para el medicamento en 960 mg. La empresa no parece haber revelado la solicitud de patente a inversores o a la FDA. McCarthy dijo que la ley prohibía a la FDA discutir los detalles de sus planes de regulación de sotorasib.
Cambiar a una dosis de 240 mg podría suponer un gran impacto para los ingresos de Amgen. La empresa comercializa el medicamento a más de 20.000 dólares por un mes de dosis diarias de 960 mg. Cada paciente que pudiera arreglárselas con una cuarta parte de esa cantidad recortaría los ingresos de la empresa en aproximadamente 180.000 dólares al año.
Amgen se negó a comentar sobre la cuestión de la patente o a poner a disposición de un funcionario para discutir las cuestiones de dosis y precios.
Crosslin, que depende del Seguro Social para sus ingresos, no podía permitirse los 3.000 dólares mensuales que Medicare le exigía pagar por sotorasib, pero ha recibido asistencia de Amgen y de una organización benéfica que cubre los costos de pacientes por debajo de cierto ingreso.
Si bien el medicamento ha funcionado bien para Crosslin y otros pacientes, su modesto impacto general sobre el cáncer de pulmón sugiere que 5.000 dólares, en lugar de 20.000 dólares, podría ser un precio más apropiado, dijo Ratain.
En el ensayo clínico de fase 3 de la compañía para pacientes con cáncer de pulmón avanzado, sotorasib mantuvo a los pacientes con vida durante aproximadamente un mes más que docetaxel, el tratamiento estándar actual, altamente tóxico. Docetaxel es un medicamento genérico por el que Medicare paga alrededor de $1 por inyección. El ensayo fue tan poco convincente que la FDA envió a Amgen nuevamente para realizar otro.
ratain, un crítico acérrimo de Amgen manejo de sotorasib, dijo a los funcionarios de los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid en una reunión reciente que deberían pagar el sotorasib en una base de 240 mg por día. Pero los CMS harían eso sólo «si hay un cambio en la dosis del medicamento aprobada por la FDA», dijo el portavoz Aaron Smith.
Las compañías farmacéuticas generalmente no quieren gastar dinero en ensayos como el que ordenó la FDA sobre sotorasib. En 2018, Ratain y otros investigadores utilizaron los fondos de sus instituciones para realizar un ensayo de dosificación del medicamento contra el cáncer de próstata abiraterona, comercializado bajo la marca Zytiga por Johnson & Johnson. Descubrieron que tomar una pastilla de 250 mg con comida era tan eficaz como tomar cuatro con el estómago vacío, como indicaba la etiqueta.
A pesar de J&J no ha cambiado la etiqueta Zytigala evidencia generada en ese ensayo fue lo suficientemente sólida como para que la Red Nacional Integral del Cáncer, que establece estándares, cambiara sus recomendaciones.
Estudios posteriores a la comercialización como ese son difíciles de realizar, afirmó Harvey de Emory. Los pacientes se muestran reacios a participar en un ensayo en el que tal vez tengan que tomar una dosis más baja, ya que la mayoría de la gente tiende a creer que «cuanto más, mejor», dijo.
«Es mejor para todos encontrar la dosis adecuada antes de que un medicamento salga al mercado», afirmó Harvey. «Es mejor para el paciente y para la empresa, que puede vender más medicamentos buenos si los pacientes no se enferman y dejan de tomarlo».
