Un polémico debate científico está nublando las perspectivas de una comprensión más profunda del papel del microbioma en el cáncer, un campo de investigación relativamente joven que algunos creen que podría conducir a avances en el diagnóstico y tratamiento de la segunda causa de muerte en los Estados Unidos.
El año pasado, la controversia aumentó cuando los expertos cuestionaron un estudio de alto perfil: un análisis 2020 afirmando que los tumores de 33 tipos de cáncer diferentes tenían sus propios microbiomas únicos, sobre si la «firma» de estas composiciones bacterianas podría ayudar a diagnosticar el cáncer.
El incidente renovó la atención sobre los «microbiomas tumorales» debido a las audaces afirmaciones del artículo original y las enérgicas refutaciones de esas afirmaciones. El campo más amplio se ha centrado principalmente en las formas en que el microbioma del cuerpo interactúa con los cánceres y el tratamiento del cáncer.
Esta controversia ha puesto de relieve los desafíos que supone avanzar en un campo en el que es posible que los investigadores ni siquiera tengan todavía las herramientas para descifrar las amplias implicaciones que tiene el microbioma para el diagnóstico y tratamiento del cáncer.
Pero también es parte de una pregunta provocadora dentro de ese campo más amplio: si los tumores en el cuerpo, lejos del microbioma natural del intestino, tienen sus propias comunidades prósperas de bacterias, virus y hongos. Y, si lo hacen, ¿cómo afectan esos microbiomas tumorales al desarrollo y la progresión del cáncer y a la eficacia de las terapias contra el cáncer?
Controversia del cáncer
La evidencia es innegable de que algunos microbios pueden causar directamente ciertos cánceres y que el intestino humano El microbioma puede influir. la eficacia de determinadas terapias. Sin embargo, más allá de la ciencia establecida, la investigación ha planteado tantas preguntas como respuestas sobre lo que sabemos y lo que no sabemos sobre la microbiota y el cáncer.
Los únicos microbiomas confirmados se encuentran en la piel y el intestino, la boca y la vagina, que son áreas con una ruta directa y fácil para que las bacterias entren y crezcan dentro o sobre el cuerpo. Una serie de artículos de los últimos años han sugerido que otros órganos internos y los tumores que contienen pueden tener sus propios microbiomas.
«Si existen microbios en tumores de órganos internos más allá de las superficies corporales expuestas al medio ambiente es una cuestión diferente», dijo Ivan Vujkovic-CvijinPhD, profesor asistente de ciencias biomédicas y gastroenterología en el Centro Médico Cedars-Sinai en Los Ángeles, cuyo estudios de laboratorio Cómo los microbios intestinales humanos afectan las enfermedades inflamatorias. «Recientemente hemos tenido las herramientas para estudiar esa cuestión a nivel molecular, y los resultados informados han sido contradictorios».
Por ejemplo, investigación supuestamente identificó la microbiota en la placenta humana hace casi una década. pero posterior investigación contradijo esas afirmaciones y demostró que la fuente del «microbioma placentario» era en realidad contaminación. Estudios similares posteriores en otras partes del cuerpo enfrentaron el mismo escrutinio y, a menudo, finalmente fueron desacreditados.
«Lo más probable es que nuestro sistema inmunológico haya sufrido una presión selectiva para eliminar todo lo que cruza la barrera intestinal porque no es muy beneficioso para el cuerpo que las bacterias se descontrolen en nuestros órganos internos», dijo Vujkovic-Cvijin. «Eso sólo puede alterar el funcionamiento de nuestros tejidos, tener un organismo externo viviendo dentro de ellos».
La controversia que estalló el verano pasado en torno a la investigación del laboratorio de Rob CaballeroPhD, de la Universidad de California, San Diego, se centró en una pregunta ligeramente diferente pero relacionada: ¿podrían los tumores albergar sus propios microbiomas?
Noticias médicas de Medscape habló con dos de los autores que publicaron un papel impugnando las conclusiones de Knight: Steven SalzbergPhD, profesor de ingeniería biomédica en John Hopkins Medicine, Baltimore, Maryland, y Abraham fue llevadoPhD, investigador de la Facultad de Medicina de Norwich de la Universidad de East Anglia en el Reino Unido.
Salzberg describió dos problemas importantes con el estudio de Knight.
«Lo que encontraron fueron falsos positivos debido a la contaminación en la base de datos y fallas en sus métodos», dijo Salzberg. «No puedo probar que no haya un microbioma canceroso, pero puedo decir que los microbiomas cancerosos que informaron no existen porque las especies que estaban encontrando no están allí».
Knight no está de acuerdo con las conclusiones de Salzberg y señala que Salzberg y sus coautores no examinaron los datos disponibles públicamente. bases de datos utilizado en su estudio. En una respuesta escrita, dijo que el examen de la base de datos realizado por su equipo reveló que menos del 1% de los genomas microbianos se superponían con los humanos y que eliminarlos no cambiaba sus hallazgos.
Knight también señaló que su equipo aún podía «distinguir los tipos de cáncer por su microbioma» incluso después de realizar su análisis sin la técnica que Salzberg encontró errónea.
Salzberg dijo que, sin embargo, la base de datos vinculada anteriormente no es la que utilizó el estudio de Knight. «La base de datos principal de su estudio nunca se hizo pública (es demasiado grande, dijeron), y tiene alrededor de 69.000 genomas», dijo Salzberg por correo electrónico. «Pero incluso si lo hiciéramos, esto es irrelevante. Está tratando de distraer la atención de los errores principales de su estudio», que Salzberg dijo que el equipo de Knight no ha abordado.
Las críticas que planteó Salzberg se han dirigido a otros estudios que investigan los microbiomas específicamente dentro de los tumores e independientemente del microbioma del cuerpo.
Por ejemplo, un estudio de 2019 enNaturaleza describió un microbioma fúngico en cáncer de páncreas que una Naturaleza papel Cuatro años después lo contradijo directamente, citando fallas que invalidaron los hallazgos originales. Una diferente estudio de 2019 enCelúla examinó la microbiota del tumor pancreático y los resultados de los pacientes, pero no está claro si los microorganismos se trasladaron del intestino al páncreas o «constituyen una comunidad colonizada de forma duradera que vive dentro del tumor», lo cual sigue siendo un tema de debate, dijo Vujkovic-Cvijin.
A estudio 2020 en Ciencia sugirieron diversas comunidades microbianas en siete tipos de tumores, pero esos hallazgos fueron igualmente puesto en duda. Ese estudio afirmaba que «las bacterias se detectaron por primera vez en tumores humanos hace más de 100 años» y que «las bacterias son residentes bien conocidos en los tumores humanos», pero Salzberg considera que esas afirmaciones son engañosas.
Es cierto que se han detectado bacterias y virus en los tumores porque «hay muy buena evidencia de que una infección aguda causada por una cantidad muy pequeña de virus y bacterias puede causar un tumor», dijo Salzberg. Virus del papiloma humano, por ejemplo, puede causar seis tipos diferentes de cáncer. Inflamación y úlceras causadas por Helicobacter pylori puede progreso a cáncer de estómagoy Fusobacterium nucleatum y enterococo faecalis ha sido demostrado contribuir a cáncer colonrectal. Esos ejemplos difieren de un microbioma; Se trata de «una comunidad de bacterias y posiblemente otros microbios microscópicos, como hongos, que viven felizmente en el tumor» de la misma manera que los microbios residen en nuestros intestinos, dijo.
Knight dijo que muchas bacterias que su equipo identificó «han sido confirmadas de forma independiente en trabajos posteriores». Sin embargo, reconoció que se necesita más investigación.
Varios de los estudios impugnados anteriormente fueron entre a largo lista eso Caballero proporcionóseñalando que la mayoría de los desacuerdos «tienen dos lados, y las críticas de un grupo en particular no invalidan inmediatamente un hallazgo informado».
Todavía, muchos de el documentos Caballero listado son precisamente el tipos que escépticos como Salzberg creen que son demasiado defectuosos para sacar conclusiones confiables.
«Creo que muchos están de acuerdo en que pueden existir microbios dentro de los tumores que están expuestos al medio ambiente, como los tumores de la piel, el intestino y la boca», dijo Vujkovic-Cvijin. Sin embargo, no está tan claro si los tumores más alejados del microbioma del cuerpo albergan microbios o de dónde provienen si los albergan. Las señales microbianas en órganos de otras partes del cuerpo se debilitan rápidamente, dijo.
Tecnología subdesarrollada
Aunque Salzberg dijo que el concepto de un microbioma tumoral es «inverosímil» porque no existe una ruta fácil para que las bacterias lleguen a los órganos internos, no está claro si los científicos todavía tienen la tecnología para responder adecuadamente a esta pregunta.
Por un lado, las muestras en este tipo de estudios suelen ser «muestras de biomasa ultrabaja, donde la señal (la cantidad de microbios en la muestra) es tan baja que es comparable a la cantidad que se esperaría encontrar en reactivos y condiciones ambientales». contaminación a través del procesamiento», explicó Vujkovic-Cvijin. Muchas polimerasas utilizadas para amplificar una señal de ADN, por ejemplo, se producen en bacterias y pueden retener trazas identificadas en estos estudios.
Knight estuvo de acuerdo en que la baja biomasa es un desafío en este campo, pero no insuperable.
Otro desafío es que las muestras del estudio, al igual que en el trabajo de Knight, se recolectaron durante cirugías de rutina sin la intención de encontrar una señal microbiana. Simplemente usar un bisturí para cortar la piel significa cortar una capa de bacterias, y los quirófanos no están diseñados para eliminar todas las bacterias. Algunos trabajos incluso han demostrado que existe un «microbioma hospitalario», por lo que «es fácil que ese microbioma se introduzca en la señal y se confunda con bacterias residentes en tumores», dijo Vujkovic-Cvijin.
Knight afirmó que las muestras se toman en condiciones estériles, pero otros investigadores no creen que sea posible el nivel de esterilidad necesario para muestras completamente limpias.
«El hecho de que esté en su muestra no significa que estuviera en su tumor», dijo Gihawi.
Incluso si los científicos pueden recuperar una muestra confiable sin contaminación, analizarla requiere comparar el material genético con bases de datos existentes de genomas microbianos. Sin embargo, la contaminación y la clasificación errónea de secuencias genéticas también pueden ser problemas en esos genomas de referencia, explicó Gihawi.
Los algoritmos de aprendizaje automático desempeñan un papel en la interpretación de los datos, pero «debemos tener cuidado con el uso que les damos», añadió.
«Estas técnicas están en su infancia y estamos empezando a perseguirlas, por lo que necesitamos avanzar en la investigación del microbioma de una manera que pueda usarse clínicamente», dijo Gihawi.
Influencia en los resultados del tratamiento del cáncer
Sin embargo, una vez más, la cuestión de si existen microbiomas dentro de los tumores es sólo una porción del campo mucho más amplio que analiza los microbiomas y el cáncer, incluida su influencia en los resultados del tratamiento del cáncer. Aunque queda mucho por aprender, existe menos controversia sobre los miles de estudios de las últimas dos décadas que han revelado gradualmente cómo el microbioma del cuerpo puede afectar tanto el curso de un cáncer como la efectividad de diferentes tratamientos.
La creciente investigación que muestra la importancia del microbioma intestinal en los tratamientos contra el cáncer no es sorprendente dado su papel en la inmunidad en general. Debido a que el sistema inmunológico humano debe reconocer y defenderse contra los microbios, el microbioma ayuda a entrenarlo, dijo Vujkovic-Cvijin.
Algunas bacterias pueden escapar del intestino, un fenómeno llamado translocación bacteriana – y puede ayudar en la lucha contra los tumores. Para crecer lo suficiente como para ser vistos en imágenes, los tumores necesitan desarrollar varias habilidades, como aumentar la vascularización suficiente para recibir flujo sanguíneo y desactivar las respuestas inmunes locales.
«Cualquier refuerzo adicional, como la inmunoterapia, tiene la posibilidad de atravesar ese campo de fuerza inmune y matar las células tumorales», dijo Vujkovic-Cvijin. Las bacterias intestinales escapadas pueden proporcionar ese impulso.
«Hay mucha evidencia de que el agotamiento del microbioma intestinal perjudica la inmunoterapia y la quimioterapia. La idea detrás de algunos de esos estudios es que los microbios intestinales pueden cruzar la barrera intestinal y, cuando lo hacen, activan el sistema inmunológico», afirmó.
En ratones diseñados para tener intestinos estériles, por ejemplo, la falta de bacterias da como resultado sistemas inmunológicos menos efectivos, señaló Vujkovic-Cvijin. A anfitrión de investigación ha demostrado que la exposición a antibióticos durante e incluso 6 meses antes inmunoterapia dramáticamente reduce tasas de supervivencia. «Para mí, esto es bastante convincente de que los microbios intestinales son importantes», dijo.
Vujkovic-Cvijin advirtió que sigue habiendo controversia sobre la comprensión de qué bacterias son importantes para la respuesta a la inmunoterapia. «En términos de entender qué bacterias son más importantes para estos efectos, el campo aún está en sus inicios», afirmó.
Knight sugirió que las bacterias que se escaparon pueden ser la génesis de las que él y otros investigadores creen que existen en los tumores. «Debido a que los microbios tumorales deben provenir de algún lugar, es de esperar que algunos de esos microbios sean cooptados de comensales específicos del sitio del cuerpo».
También es posible que los metabolitos liberados por las bacterias intestinales escapen del intestino y, en teoría, podrían afectar el crecimiento de tumores a distancia, dijo Gihawi. La vía de investigación más prometedora en esta área son los metabolitos que se utilizan como biomarcadores, añadió Gihawi, cuyo laboratorio publicó una investigación sobre un vínculo entre las bacterias detectadas en la orina de los hombres y un subconjunto más agresivo de cánceres de próstata. Pero esa investigación no está lo suficientemente avanzada como para desarrollar pruebas de laboratorio para uso clínico, anotó.
Aún no hay consenso
Incluso antes de que estallara la controversia en torno a la investigación de Knight, él cofundó la empresa Micronoma para desarrollar pruebas de cáncer basadas en sus hallazgos sobre microbios. La empresa ha recaudado 17,5 millones de dólares de inversores privados a partir de agosto de 2023 y recibió el reconocimiento de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Dispositivo innovador designación, lo que permite a la empresa acelerar los ensayos clínicos que prueban la tecnología. Las recientes críticas no han cambiado los planes de la empresa.
Es seguro decir que los científicos continuarán investigando y debatiendo la posibilidad de que existan microbiomas tumorales hasta que surja un consenso.
«El campo está evolucionando y los estudios que prueban la reproducibilidad de las señales microbianas residentes en tumores son esenciales para desarrollar nuestra comprensión en esta área», afirmó Vujkovic-Cvijin.
Incluso si ese camino finalmente no conduce a ninguna parte, como espera Salzberg, la investigación sobre los microbiomas y el cáncer tiene muchas otras direcciones por recorrer.
«En realidad soy bastante optimista», dijo Gihawi. «Creo que hay mucho margen para realizar investigaciones realmente buenas aquí, especialmente en los sitios donde sabemos que hay un microbioma fuerte, como el tracto gastrointestinal».
