El cuatrillizo muestra una ‘excelente actividad’ en pacientes con mieloma que aplazan el TCMH

— La ORR alcanza el 90 % con isatuximab más KRd en enfermedades recién diagnosticadas

por Mike BassettRedactor, MedPage Today 26 de abril de 2024

La adición del anticuerpo monoclonal CD38 isatuximab (Sarclisa) a una combinación de carfilzomib (Kyprolis), lenalidomida (Revlimid) y dexametasona (KRd) indujo respuestas profundas y duraderas en un estudio de mieloma múltiple en pacientes no tratados aptos para trasplante, aunque el ensayo de fase II no alcanzó su criterio de valoración principal de respuesta completa.

El régimen cuádruple fue activo con y sin trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) e independientemente del estado de la enfermedad de riesgo estándar o alto, informaron la Dra. Elizabeth O’Donnell, del Instituto del Cáncer Dana-Farber en Boston, y sus colegas.

De 50 pacientes en la población por intención de tratar, el 32% logró una respuesta completa después de cuatro ciclos de terapia. La tasa de respuesta global (TRO) fue del 90% y el 78% logró al menos una respuesta parcial muy buena (VGPR).

Después de completar la consolidación (TCMH inicial más dos ciclos más de terapia o TCMH diferido más cuatro ciclos más), el 58% de los pacientes logró una respuesta completa, la ORR se mantuvo en el 90% y el 86% logró un VGPR o mejor.

Si bien el estudio no alcanzó el umbral preespecificado para el criterio principal de valoración de la tasa de respuesta completa, la combinación «mostró una actividad excelente comparable con la de otros regímenes de cuatro medicamentos», escribieron O’Donnell y sus coautores en Hematología con lanceta.

Por ejemplo, señalaron que la tasa de respuesta completa del 32% era similar a la del MAESTRO ensayo, en el que los pacientes que recibieron el anticuerpo anti-CD38 daratumumab (Darzalex) con KRd después de cuatro ciclos tuvieron una tasa de respuesta completa del 36%.

O’Donnell y sus colegas también enfatizaron que de los 45 pacientes cuya respuesta fue evaluable después de cuatro ciclos de tratamiento, solo cinco procedieron a someterse a dosis altas de melfalán (Alkeran) y TCMH autólogo, y los 40 restantes eligieron recibir un total de ocho. ciclos de isatuximab más KRd manteniendo el TCMH como una opción para más adelante.

La ORR entre esos 40 pacientes fue del 100 %, con un 65 % que logró una respuesta completa (respuesta completa estricta y respuesta completa) y un 98 % una VGPR o mejor.

«Demostramos que se pueden lograr respuestas profundas y duraderas sin dosis altas de melfalán y también proporcionamos un régimen para pacientes de alto riesgo con una duración prolongada de isatuximab y carfilzomib», dijeron los autores.

en un comentario que acompaña al estudioNatalie Callander, MD, de los Institutos de Investigación Médica de Wisconsin en Madison, sugirió que el uso de combinaciones tripletes para el mieloma múltiple recién diagnosticado «casi ha sido suplantado por regímenes de cuatro componentesque normalmente incluye un fármaco inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma, un esteroide y, la última incorporación, un anticuerpo anti-CD38″.

Observó que los resultados de la GRIFO y PERSEO Los ensayos que utilizaron la combinación de lenalidomida, bortezomib (Velcade), dexametasona y daratumumab, así como el ensayo MASTER, «han llevado a la expectativa de que los regímenes para el mieloma múltiple recién diagnosticado deben ofrecer una ORR superior al 90%».

Sin embargo, también señaló que estos ensayos incorporaron melfalán con TCMH, que es «una intervención que se ha puesto en duda» después de no lograr mejorar la supervivencia general en el juicio DETERMINACIÓN.

Además, Callander señaló que existe preocupación de que la mutagénesis del ADN hematopoyético causada por dosis altas de melfalán pueda estar asociada con el desarrollo de neoplasias malignas secundarias en pacientes con mieloma múltiple sometidos a TCMH.

Por lo tanto, sugirió que el estudio actual «debería alentar a quienes continúan buscando regímenes altamente efectivos que puedan ofrecer un control prolongado de la enfermedad del mieloma sin la incorporación rutinaria de TCMH».

La llamada estudio SKylaRk fue un ensayo de fase II de un solo grupo realizado en tres centros oncológicos. Los pacientes tenían una mediana de edad de 59 años (rango 40-70), el 54% eran hombres y el 46% tenían citogenética de alto riesgo.

Los pacientes evaluables (45 de 50 que iniciaron la terapia) completaron cuatro ciclos de isatuximab más KRd y se sometieron a una recolección de células madre. El grupo de TCMH inicial luego se sometió a una dosis alta de melfalán y un TCMH autólogo, seguido de dos ciclos adicionales de tratamiento, mientras que el grupo de trasplante diferido recibió cuatro ciclos adicionales de isatuximab más KRd. Los pacientes que lograron una respuesta parcial o mejor continuaron con la terapia de mantenimiento (determinada en función del riesgo citogénico).

Además de las tasas de respuesta descritas anteriormente, los resultados de enfermedad residual mínima (ERM) estuvieron disponibles después de completar cuatro ciclos de terapia para 28 pacientes que lograron un VGPR o mejor. De ellos, el 43% eran EMR negativos en un umbral de uno de cada 10^-5 células nucleadas y el 18% (cinco pacientes) en un umbral de 10^-6.

Después de completar ocho ciclos, el 66% de los 41 pacientes con resultados de ERM fueron negativos utilizando un umbral de 10^-5 y 17% a los 10^-6.

La tasa de supervivencia libre de progresión a los 24 meses alcanzó el 91,3% (IC del 95%: 83,4-99,8) y la supervivencia general fue del 95,8% (IC del 95%: 90,2-100).

En cuanto a la seguridad, los efectos secundarios de grado 3/4 más comunes incluyeron neutropenia (26%), alanina aminotransferasa elevada (12%), fatiga (6%), trombocitopenia (6%), lesión renal aguda (4%), anemia ( 4%) y neutropenia febril (4%).

Se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión de grado 1/2 en el 20% de los pacientes. Hubo dos muertes evaluadas como no relacionadas con el tratamiento.

Junto con el diseño del ensayo no aleatorizado de un solo grupo, otra limitación del estudio fue que, mientras que la respuesta después de cuatro ciclos se ha utilizado en algunos estudios de mieloma múltiple recién diagnosticado, otros ensayos han utilizado respuestas después de dosis altas de melfalán y trasplante. , señalaron los autores.

«Un momento posterior podría haber permitido un tratamiento adicional para profundizar aún más las respuestas y aumentar la probabilidad de lograr el criterio de valoración principal (con o sin dosis altas de melfalán)», sugirieron.