Nuevos conocimientos podrían desbloquear la inmunoterapia para un cáncer de ojo poco común y mortal

Notas de los editores

Una nueva investigación de la Universidad de Pittsburgh explica por qué el melanoma uveal metastásico es resistente a las inmunoterapias convencionales y cómo la terapia adoptiva, que implica hacer crecer las células T de un paciente fuera del cuerpo antes de reinfundirlas, puede tratar con éxito este cáncer raro y agresivo.

En un artículo publicado en Comunicaciones de la naturalezalos investigadores de Pitt también explican cómo desarrollaron una nueva herramienta clínica que predice qué pacientes responderán a la adopción terapia. El trabajo está ayudando a mejorar las terapias personalizadas y evitar tratamientos inútiles para las metástasis. melanoma uveal.

«El dogma era que el melanoma uveal es un cáncer ‘frío’, lo que significa que las células T no pueden entrar en estos tumores», dijo el autor principal, Dr. Udai Kammula, profesor asociado de cirugía en Pitt y director del Programa de Terapia de Células de Tumores Sólidos. en el Centro Oncológico UPMC Hillman.

«Demostramos que las células T, de hecho, se están infiltrando en las metástasis y se están activando, pero simplemente permanecen ahí en un estado latente porque algo en el tumor las está suprimiendo. La terapia adoptiva nos permite rescatar estas células del tumor supresor. microambiente y tratar con éxito a algunos pacientes».

El melanoma uveal se origina en el tracto uveal del ojo, pero tiende a extenderse agresivamente por todo el cuerpo, a menudo hasta el hígado. Cuando se produce metástasis, este cáncer es muy difícil de tratar y el pronóstico para los pacientes casi siempre es sombrío.

«El melanoma cutáneo, que afecta a la piel, es el modelo de la inmunoterapia. Responde increíblemente bien a los fármacos inhibidores de los puntos de control inmunitarios», afirmó Kammula. «Ninguna de estas inmunoterapias convencionales funciona para el melanoma uveal, pero hasta ahora no sabíamos por qué».

en un anterior Oncología de lancetas En el estudio, Kammula y su equipo utilizaron terapia adoptiva para extraer quirúrgicamente tumores metastásicos de 19 pacientes con melanoma uveal y cultivar células T a partir de estos tumores en el laboratorio. Cuando volvieron a infundir las células, el 35% de los pacientes tuvieron una regresión parcial o completa de su cáncer, evidencia contra la suposición de que las células que combaten el cáncer llamadas linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) no se encuentran en el melanoma uveal. Pero todavía era un misterio por qué los inhibidores de los puntos de control inmunológico, que aceleran la actividad de estas células T, son ineficaces en el tratamiento de esta enfermedad.

Kammula vio la oportunidad de responder a esta pregunta utilizando un recurso único que él y su equipo han estado construyendo durante la última década: el depósito más grande conocido de muestras de melanoma uveal, los tejidos correspondientes y la información clínica.

Cuando los investigadores analizaron 100 metástasis de 84 pacientes, encontraron que más de la mitad de estos tumores estaban repletos de células T. A continuación, realizaron una secuenciación del ARN unicelular para medir la expresion genica en casi 100.000 células de seis metástasis. Descubrieron que los TIL en algunos de estos tumores estaban activados y eran capaces de atacar las células tumorales en una placa, pero no proliferaban en grandes cantidades en el tumor.

«Descubrimos que los TIL del melanoma uveal metastásico tienen el potencial de atacar el tumor, pero algo en el microambiente del tumor los está apagando, por lo que están en un estado latente o inactivo», explicó Kammula. «Al liberar estas células del entorno supresor y cultivarlas en el laboratorio, podemos rescatar su capacidad de combatir tumores cuando se infunden nuevamente en el paciente».

Pero la terapia TIL no funciona para todos, como descubrieron los investigadores en su estudio anterior. Para predecir qué pacientes responderán y cuáles no, Kammula y el autor principal Shravan Leonard-Murali, MD, becario postdoctoral en el laboratorio, desarrollaron una herramienta clínica llamada Uveal Melanoma Immunogenic Score (UMIS), una medida holística del tumor. que refleja la actividad de más de 2.000 genes expresados ​​por células tumorales, células inmunes y otras células que forman el microambiente tumoral. UMIS osciló entre 0,114 y 0,347 en 100 metástasis, y los valores más altos indican tumores con TIL más potentes.

Cuando los investigadores observaron a los pacientes que recibieron terapia adoptiva en el estudio anterior, encontraron que los pacientes con puntuaciones UMIS más altas tenían una mejor regresión tumoral, lo que sugiere que este biomarcador podría predecir qué pacientes tienen probabilidades de responder.

También encontraron que los pacientes con metástasis con una puntuación superior a 0,246 habían mejorado significativamente supervivencia libre de progresión y supervivencia general que aquellos con UMIS por debajo de este límite.

«Si el nivel UMIS de un paciente está por debajo de este umbral, pensamos que la terapia adoptiva no es apropiada. Usar una biopsia para calcular el UMIS de un paciente podría ayudar a evitar terapias inútiles y someter a los pacientes innecesariamente a operaciones invasivas», dijo Kammula.

«Pero el sistema inmunológico no es estático. UMIS ofrece una ventana al tumor que también podría ayudarnos a encontrar el momento óptimo para tratar a un paciente con terapia adoptiva, como recoger una fruta cuando está en su punto más maduro».

Kammula ahora está evaluando la puntuación de forma prospectiva en un ensayo clínico de terapia TIL en curso en Pitt para pacientes con melanoma uveal metastásico.

Él y su equipo también están aplicando lo que han aprendido del melanoma uveal para abordar otros tumores difíciles de tratar, como el cáncer de páncreasy están desarrollando una versión pan-cáncer de UMIS que predecirá qué tan bien es probable que responda un paciente con cualquier tipo de cáncer a la terapia adoptiva.