Las aprobaciones de dupilumab (Dupixent, Regeneron/Sanofi) de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para adultos y niños con esofagitis eosinofílica (EoE) afirmó la seguridad y eficacia del fármaco, que es el primer producto indicado específicamente para el tratamiento de esta enfermedad.
El aprobación ampliada reciente para su uso en niños de 1 año en adelante implica que los médicos pueden prescribirlo a casi cualquier paciente con este trastorno inmunológico.
Pero, ¿dupilumab es adecuado para todos?
Lo que dijeron los juicios
Dupilumab, administrado mediante inyección, es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G4 humana recombinante que inhibe la señalización de la interleucina 4 (IL-4) y la IL-13.
La primera aprobación de EoE, el 22 de mayo de 2022, para adultos y niños de 12 años o más que pesen al menos 40 kg, se basó en datos de 321 participantes en las dos primeras partes de un estudio de tres partes. ensayo de fase 3 que involucra a pacientes con EoE a pesar de 8 semanas de terapia con inhibidores de la bomba de protones (IBP) en dosis altas y con una carga sustancial de síntomas.
A las 24 semanas, se produjo una remisión histológica en el 60% de los pacientes de la Parte A del ensayo y en el 59% de los de la Parte B que recibieron una dosis semanal de 300 mg de dupilumab, en comparación con el 5% y el 6% que recibieron placebo. Además, los participantes de las Partes A y B que tomaron el medicamento semanalmente experimentaron una reducción del 69 % y 64 % en los síntomas de la enfermedad, respectivamente, frente al 32 % y 41 % del grupo placebo. El fármaco también superó al placebo en la reducción de los recuentos de eosinófilos esofágicos y los hallazgos endoscópicos anormales de los pacientes.
La segunda aprobación, el 25 de enero de 2024, para niños de 1 año o más que pesen al menos 15 kg, se basó en datos de un ensayo de dos partes controlado con placebo en el que participaron 102 niños, de 1 a 11 años, con EEo. El estudio implicó un período de tratamiento de 16 semanas y un período extendido de 36 semanas durante el cual los niños elegibles del grupo de dupilumab continuaron recibiendo su nivel de dosis basado en el peso y aquellos que estaban tomando placebo cambiaron al tratamiento activo. El ensayo demostró que una mayor proporción de niños que tomaron el fármaco lograron la remisión histológica.
Un gran avance, pero moderan las expectativas
Dupilumab es un «gran avance para la EEo que tiene que encontrar su lugar, pero debe ser visto con optimismo y lo que yo llamo expectativas moderadas», dijo Philip Katz, MD, profesor de medicina en la división de gastroenterología de Weill Cornell Medicine, en la ciudad de Nueva York. dijo Noticias médicas de Medscape. «Lo he estado usando desde El diario Nueva Inglaterra de medicina El artículo se publicó hace aproximadamente un año y medio y, como soy lento en adoptarlo, me gusta».
Katz y sus colegas han estado recetando dupilumab principalmente a pacientes que no han respondido a otros medicamentos, principalmente IBP y esteroides.
«Iniciamos a la gente en esto sin detener nada más», dijo Katz. «Luego, a medida que los síntomas evolucionan y la gente tiene una respuesta positiva, suspendemos los otros medicamentos. Por ejemplo, en un paciente al que le fue muy bien con el medicamento, suspendimos sus esteroides y ahora le estamos retirando el IBP. Es «Es un proceso. Esta no es una enfermedad en la que se puede apresurar a la gente».
El enfoque moderado se debe en parte a problemas con los pagadores, señaló.
«Es muy difícil conseguir un reembolso en Estados Unidos si no se ha probado algo más primero», dijo Katz. «Y como todavía es relativamente nuevo en este campo, el tratamiento estándar todavía se utiliza con frecuencia».
Aunque Katz ha tenido «un éxito increíble» con dupilumab hasta ahora, «nada debe considerarse un fármaco milagroso», afirmó. «Un par de personas han tenido reacciones a las inyecciones y una persona no pudo tolerar el medicamento. Entonces, si bien parece tener una tasa de respuesta excelente, no es del 100%. Como cualquier medicamento nuevo, tendrá que encontrar su verdadero éxito. tasa.»
Adoptar un enfoque paso a paso
Al igual que Katz, Evan Dellon, MD, MPH, director del Centro de Enfermedades Esofágicas y Deglución de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Carolina del Norte, está entusiasmado con dupilumab.
«Es una gran ayuda para el campo y ahora están apareciendo algunos datos del mundo real que se parecen mucho a los datos de los ensayos clínicos, lo que es tranquilizador», afirmó Dellon, coautor de El Revista de medicina de Nueva Inglaterrapapel.
Ha sido un «cambio de juego», particularmente para las personas a quienes no les estaba yendo bien con sus tratamientos actuales, dijo Noticias médicas de Medscape. «En mi práctica, he observado una tasa de respuesta baja para los IBP, y alrededor del 30%-40% no responde a los esteroides tópicos, ya que no tenemos una formulación estándar para eso. La terapia de eliminación de la dieta es efectiva si las personas «Puede hacerlo bien y cumplirlo. Pero hay un grupo de personas que no responden y, probablemente, un grupo más grande que realmente no puede realizar ese tratamiento a largo plazo. Por lo tanto, el medicamento ha sido fantástico para esos pacientes».
Aunque el medicamento está aprobado para pacientes de 1 año o más sin ninguna salvedad, «no es el medicamento adecuado para todos los pacientes», afirmó. «Los pacientes en los ensayos clínicos tuvieron EoE durante 5 años, muchos de ellos eran refractarios al tratamiento y poco menos de la mitad tenían dilataciones y estenosis», dijo. «Representan a un determinado grupo de pacientes».
Dellon está adoptando un «enfoque progresivo» para el tratamiento de la EoE, probando primero las intervenciones estándar (IBP, esteroides y una dieta de eliminación) a las que muchos pacientes responden.
Para los pacientes nuevos que eligen la terapia con medicamentos, prescribe IBP y luego esteroides tópicos y luego pasa a dupilumab para los pacientes que no responden o que tienen una fuerte preferencia por comenzar a tomar el medicamento temprano.
Además de la EE, el fármaco está aprobado para determinados pacientes con dermatitis atópica, asma y rinosinusitis crónica con poliposis nasal. Como tal, Dellon dijo que probará dupilumab desde el principio en pacientes con múltiples afecciones atópicas, como asma, eczema o enfermedades nasales.
«Incluso si su EEo no es tan grave, esos pacientes aún pueden beneficiarse de una terapia sistémica más optimizada», afirmó.
Aún quedan desafíos y preguntas
No es sorprendente que tanto Katz como Dellon señalaran el costo del dupilumab y el desafío relacionado de convencer a las compañías de seguros para que cubran el medicamento como los principales desafíos para un uso más generalizado. La falta de datos a largo plazo también plantea un desafío.
Los efectos secundarios, que a menudo obstaculizan el uso de un nuevo fármaco, no son un problema, en su mayor parte, al menos a corto plazo, según Dellon. Los efectos secundarios más comunes son malestar, enrojecimiento en el lugar de la inyección y dolor relacionado con la inyección.
«Mantener el medicamento fuera del refrigerador por un tiempo para que alcance la temperatura ambiente puede ayudar, al igual que aplicar la inyección en la parte inferior del abdomen», dijo. «Por lo demás, se tolera bien y no presenta efectos secundarios exclusivos de la EEo».
Datos de la tercera parte del ensayo clínicoque siguió a los pacientes desde las semanas 24 a 52 de tratamiento, indicó que las mejoras en las características histológicas, sintomáticas, endoscópicas y moleculares de la EEo entre los pacientes que tomaban dupilumab semanalmente continuaron o mejoraron.
En mi práctica, «mis observaciones han sido que las personas mantienen sus respuestas», dijo Dellon, coautor del artículo sobre la tercera parte del estudio.
Sin embargo, una pregunta crítica es si la intensidad y/o frecuencia de la dosis se pueden disminuir con el tiempo sin reducir la tasa de respuesta.
«Con suerte, comenzaremos a obtener datos sobre esto en uno o dos años», dijo Dellon. «Es difícil hacerlo todavía porque el medicamento sólo ha estado disponible durante un año o año y medio, y la gente apenas está llegando a ese año de la dosis inicial».
Otra cuestión es cómo utilizar el fármaco en personas que son diferentes de la población del ensayo clínico, como aquellas que han estado respondiendo a otras terapias pero quieren cambiar, y personas a las que se les acaba de diagnosticar pero que tienen una enfermedad grave. ¿Se puede utilizar el fármaco antes en estas poblaciones?
A Dellon le gustaría ver un estudio que utilice la nueva EoE índice de gravedad métrica para centrarse específicamente en el uso de dupilumab en pacientes con enfermedad grave.
Los primeros hallazgos de su reciente estudio del mundo real de 46 pacientes con enfermedad grave que no habrían calificado para los ensayos clínicos encontraron una mejoría histológica, endoscópica y de los síntomas en el 91% de los pacientes con EEo refractaria y fibroestenótica después de 6 meses de tratamiento con dupilumab.
Si bien las mujeres tienden a estar bien representadas en los ensayos clínicos, el fármaco debe probarse en una población más diversa, anotó Dellon. Se están realizando investigaciones que analizan la eficacia de dupilumab en personas de diferentes razas/etnias.
La EoE es más común entre los blancos, pero puede ser el resultado de un «problema de detección», dijo. «Cuando los médicos atienden a un paciente negro o hispano con disfagia, por ejemplo, es posible que no estén pensando en la EEo. Y también hay algunos datos que sugieren que la EEo se presenta de manera ligeramente diferente en poblaciones no blancas, lo que nuevamente podría disminuir las sospechas al respecto. Ésta es un área sobre la que necesitamos aprender más».
No ‘abandonar’ las intervenciones actuales
«Tenemos un fármaco interesante que ayudará a muchas personas con una enfermedad compleja», afirmó Katz. «Pero no debemos olvidar que hay otras intervenciones que han tenido éxito y, francamente, no es necesario abandonarlas».
«Aprenda sobre el medicamento si nunca lo ha usado», aconsejó. «Lea los estudios para comprender quiénes eran los pacientes como punto de referencia para saber dónde los va a utilizar. Esté preparado para cumplir con los requisitos administrativos adecuados para obtener las aprobaciones de las aseguradoras. Y busque más literatura porque está por llegar».
«En general, dupilumab realmente ha cambiado la atención en personas con enfermedad de moderada a grave que no responden o son intolerantes a los otros tratamientos», afirmó Dellon. «Ese es el lugar natural al que debe dirigirse el medicamento en este momento».
Katz es consultor de Phathom Pharma, Sebela Pharma, Medpace (no activo) y Medtronic.
Dellon recibió financiación para investigación de Adare/Ellodi, Allakos, Arena/Pfizer, AstraZeneca, Eupraxia, Ferring, GSK, Meritage, Miraca, Nutricia, Celgene/Receptos/BMS, Regeneron, Revolo y Shire/Takeda. Se ha desempeñado como consultor de Abbott, AbbVie, Adare/Ellodi, Aimmune, Akesobio, Alphasigma, ALK, Allakos, Amgen, Aqilion, Arena/Pfizer, Aslan, AstraZeneca, Avir, Biorasi, Calypso, Celgene/Receptos/BMS, Celldex. , Eli Lilly, EsoCap, Eupraxia, Dr. Falk Pharma, Ferring, GSK, Gossamer Bio, Holoclara, Invea, Knightpoint, Landos, LucidDx, Morphic, Nexstone Immunology/Uniquity, Nutricia, Parexel/Calyx, Phathom, Regeneron, Revolo, Robarts/Alimentiv, Salix, Sanofi, Shire/Takeda , Target RWE y Upstream Bio. También recibió becas educativas de Allakos, Aqilion, Holoclara e Invea.
