Investigadores británicos han demostrado un régimen neoadyuvante «potencialmente curativo» para la línea germinal en etapa temprana. BRCA 1/2–mutado cáncer de mama.
en un pequeña prueba39 pacientes asignados al azar al régimen: una combinación de quimioterapia estándar con el inhibidor de la poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) tomando — estaban vivos a los 3 años frente a 39 de 45 (87%) asignados al azar a quimioterapia sola.
«Un notable 100% de los pacientes todavía estaban vivos a los 36 meses, lo que es un hito importante para estos pacientes», afirmó el investigador jefe. Juan AbrahamPhD, oncólogo de mama de la Universidad de Cambridge, Cambridge, Inglaterra, quien presentó los hallazgos en la Reunión anual de 2024 de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR).
Es una «señal pequeña pero muy poderosa» de «lo que podría ser un régimen potencialmente curativo que definitivamente necesita ser confirmado en un estudio más amplio», añadió Abraham.
El estudio, parte del PAREJA El ensayo incluyó 84 pacientes con tumores T1-2 de cualquier estado hormonal. Poco más del 70% en ambos brazos tenía BRCA 1 mutaciones, y el resto tenía BRCA 2 mutaciones.
Los intentos anteriores de combinar la quimioterapia con inhibidores de PARP se han visto obstaculizados por un exceso de toxicidad en la médula ósea. Para contrarrestar el problema, los pacientes asignados al azar a la terapia combinada recibieron olaparib 48 horas después carboplatino para darle a su médula ósea la oportunidad de recuperarse.
La mediana de edad fue de 38 años en el grupo de control y de 47 años en el grupo de olaparib. Una mayor proporción de pacientes en el grupo de control (42% frente a 23%) tuvieron afectación de los ganglios axilares.
En general, los pacientes recibieron carboplatino neoadyuvante el día 1 y paclitaxel los días 1, 8 y 15 cada 3 semanas durante cuatro ciclos, seguidos de antraciclina cada 3 semanas durante tres ciclos. En el grupo de estudio, se administraron 150 mg de olaparib dos veces al día comenzando el día 3 y continuando hasta el día 14 durante los primeros cuatro ciclos. Casi el 90% de los pacientes recibieron al menos el 80% de la dosis planificada de olaparib.
A pesar del retraso en la dosificación de olaparib, el 56,4% de los pacientes del grupo de combinación requirieron una transfusión frente al 48,9% del grupo de quimioterapia sola.
En una mediana de seguimiento de 40,7 meses, el 96 % de los pacientes en el grupo de combinación demostró una supervivencia libre de eventos, con un paciente recayendo, frente al 80 % en el grupo de quimioterapia sola, con nueve pacientes recayendo.
En el análisis final, el 64% de los pacientes que recibieron olaparib tuvieron una respuesta patológica completa en comparación con casi el 70% en el grupo de quimioterapia, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa.
El ensayo se detuvo bruscamente con una inscripción del 50% después de que el comité de seguridad de monitoreo de datos determinó que era poco probable que la adición de olaparib mejorara las tasas de respuesta patológica completa, el criterio de valoración principal del ensayo.
Sin embargo, las tasas de respuesta patológica completa no parecieron afectar la supervivencia general.
«No parecía importar si se tenía una respuesta completa no patológica, aun así se sobrevivía al 100%» con la combinación, dijo Abraham, y añadió que este no es el primer estudio que muestra una desconexión entre las tasas de respuesta y la supervivencia.
Tal vez, esta desconexión podría deberse a «células condenadas» que parecen una enfermedad residual pero que, en realidad, están muriendo y son incapaces de hacer metástasis, dijo.
Ningún paciente en el grupo de combinación y dos en el grupo de control recibieron olaparib, inmunoterapia o capecitabina después de cirugía. Ambos participantes del control recayeron y uno murió.
La toxicidad fue más grave para los pacientes del grupo combinado. Más pacientes que recibieron olaparib (76,9%) experimentaron un evento adverso de grado 3 o peor frente al 60% de los pacientes en el grupo de control.
Comentarista de estudio Esperanza S. RugoMD, oncólogo de mama de la Universidad de California en San Francisco, destacó algunas limitaciones y preguntas pendientes.
Primero, «esta es una población muy pequeña, por lo que pequeñas diferencias en la biología del tumor, los pacientes e incluso el estadio que no podemos evaluar en el entorno neoadyuvante podrían marcar una diferencia que afectaría la supervivencia general y sin eventos», » ella dijo.
En segundo lugar, dos pacientes con respuestas patológicas completas recayeron en el brazo de control y murieron, «lo cual es bastante inusual», dijo Rugo. «Los pacientes que logran una respuesta patológica completa generalmente tienen un resultado excelente».
Rugo también señaló que «la secuenciación brecha no parece evitar la toxicidad de los inhibidores de PARP».
Sin embargo, dijo Rugo, «los resultados de eficacia son intrigantes» y necesitarían confirmación en un ensayo aleatorio más amplio, tal vez con inhibidores de PARP más nuevos y selectivos.
El trabajo fue financiado por AstraZeneca, fabricante de olaparib. Los investigadores incluyeron empleados de AstraZeneca. Abraham es asesor y divulga subvenciones, costos de viaje y honorarios de la empresa. Rugo reveló financiación de investigación de AstraZeneca y otras empresas.
M. Alexander Otto es asistente médico con una maestría en ciencias médicas y un título en periodismo de Newhouse. Es un periodista médico galardonado que trabajó para varios medios de comunicación importantes antes de unirse a Medscape Medical News. Alex también es becario de Periodismo Científico Knight del MIT. Correo electrónico: aotto@mdedge.com
