La inactivación del cromosoma X puede reducir el riesgo de autismo, sugiere un estudio en ratones

Notas de los editores

Un estudio en ratones sugiere cómo la inactivación cromosómica puede proteger a las niñas de un tipo de trastorno de autismo heredado del cromosoma X de su padre.

Las mujeres heredan dos copias del cromosoma X, una de su madre y otra de su padre. Debido a que las células no necesitan dos copias, las células inactivan una copia temprano en desarrollo embriónicoun proceso bien estudiado conocido como X inactivación cromosómica.

Como resultado de esta inactivación, cada hembra está formada por una mezcla de células, algunas tienen un cromosoma X activo de su padre y otras de su madre, fenómeno conocido como mosaicismo.

Durante muchos años, se ha pensado que esto era aleatorio y que daría como resultado, en promedio, una mezcla de células aproximadamente 50/50, donde el 50% tendría un cromosoma X paterno activo y el 50% tendría un cromosoma X materno activo.

Ahora un nuevo estudio encuentra que, en el cerebro de ratón al menos, este no es el caso. En cambio, parece haber un sesgo en el proceso que da como resultado que el cromosoma X paterno se inactive en el 60% de las células en lugar del 50% esperado.

Cuando la mutación ligada al cromosoma X, que es la causa más común del trastorno del espectro autista, se hereda del padre, el patrón de inactivación del cromosoma X en los circuitos cerebrales de las mujeres puede prevenir los efectos de esa mutación, encontró el estudio.

«Este sesgo puede ser una forma de reducir el riesgo de mutaciones dañinas, que ocurren con mayor frecuencia en los cromosomas masculinos», dijo Eric Szelenyi, profesor asistente interino de estructura biológica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en Seattle. Es el autor correspondiente de un artículo que describe los hallazgos en el diario Informes celulares. El Dr. Pavel Osten, profesor adjunto del Laboratorio Cold Spring Harbor en Nueva York, fue el autor principal del artículo.

El cromosoma X es de particular interés porque lleva más genes implicados en desarrollo cerebral que cualquier otro cromosoma. Las mutaciones en el cromosoma están relacionadas con más de 130 trastornos del desarrollo neurológico, incluidos el síndrome del X frágil y el autismo.

En el estudio, los investigadores determinaron primero la proporción de inactivación del cromosoma X en ratones sanos analizando aproximadamente 40 millones de células cerebrales por ratón. Los científicos hicieron esto utilizando imágenes volumétricas de alto rendimiento y conteo automatizado. Este análisis reveló una proporción sistemática de 60:40 en todas las regiones anatómicas posibles.

Luego examinaron qué pasaría si introdujeran una mutación dañina en los cromosomas X. La mutación que utilizaron fue una modelo de ratón para el síndrome de X frágil. Este síndrome es la forma más común de discapacidad intelectual y del desarrollo hereditaria en humanos.

Primero probaron en ratones comportamientos que se pensaba que eran análogos a los alterados en personas con síndrome de X frágil. Estas pruebas evalúan aspectos como la función sensoriomotora, la memoria espacial y las tendencias a la ansiedad y la sociabilidad.

Descubrieron que los ratones que heredaron la mutación en el cromosoma X de su madre, que tienen menos probabilidades de estar inactivados en la proporción 60:40, tenían más probabilidades de exhibir un comportamiento análogo al síndrome X frágil. Mostraron más signos de ansiedad, menos sociabilidad, bajo rendimiento en el aprendizaje espacial y déficits en la función sensoriomotora.

Pero los ratones que heredaron la mutación de uno de los cromosomas X de su padre, que tenían más probabilidades de estar inactivados, no parecían afectados.

«Lo más interesante es que el comportamiento de cada animal se predijo con mayor precisión mediante la inactivación del cromosoma X en los circuitos cerebrales, en lugar de simplemente observar el cerebro como un todo o regiones individuales del cerebro», dijo Szelenyi. «Esto sugiere que tener más células X activas mutantes debido a la herencia materna aumenta el riesgo general de enfermedad, pero un patrón de mosaico específico dentro de los circuitos cerebrales decide en última instancia qué comportamientos se ven más afectados».

«Esto sugiere que la diferencia del 20% en las células X activas mutantes creada por el sesgo puede proteger contra X mutaciones del padre, que ocurren más comúnmente», dijo.

Los hallazgos también pueden explicar por qué los síntomas de los síndromes ligados al cromosoma X, como el trastorno del espectro autista ligado al cromosoma X, varían más en las mujeres que en los hombres.