Posible nuevo estándar para el CCR avanzado tratado con mutaciones de KRAS

— Adagrasib más cetuximab produce respuestas en un tercio de los pacientes, mediana de SG de 15,9 meses

por Carlos BankheadEditor sénior, MedPage Today 12 de abril de 2024

SAN DIEGO — Un tercio de los pacientes con enfermedades irresecables/metastásicas tratadas previamente KRAS^G12C-El cáncer colorrectal (CCR) mutado respondió a una combinación de medicamentos dirigidos, según mostró un estudio prospectivo preliminar.

Los resultados mostraron respuestas objetivas en 32 de 94 pacientes tratados con el inhibidor de KRAS adagrasib (Krazati) y el inhibidor de EGFR cetuximab (Erbitux). Otros 48 pacientes tenían enfermedad estable, lo que resultó en una tasa de control de la enfermedad del 85,1%. Después de una mediana de seguimiento de 11,9 meses, la mediana de supervivencia general (SG) fue de 15,9 meses.

En un subgrupo de 83 pacientes con muestras pareadas de tejido y sangre, 27 de 29 respuestas ocurrieron en pacientes con KRAS^G12C en el ADN tumoral circulante (ct), informó Scott Kopetz, MD, PhD, del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas en Houston, en el Asociación Americana para la Investigación del Cáncer reunión.

«Podemos reconocer que las terapias estándar de atención tardía actuales consistentes con la población inscrita en este estudio producen tasas de respuesta del 1 al 6% y una mediana de supervivencia libre de progresión. [PFS] de 1,9-5,7 meses y supervivencia global [of 6.4-10.8 months]»Adagrasib y cetuximab demostraron una tasa de respuesta clínicamente significativa del 34%, una mediana de supervivencia libre de progresión de 6,9 ​​meses y una mediana de supervivencia general de 15,9 meses en estos pacientes fuertemente pretratados», afirmó Kopetz.

«El perfil de seguridad es consistente con nuestros perfiles de seguridad conocidos anteriormente. Fue tolerable y consistente», añadió. «Así que estos datos realmente respaldan a adagrasib más cetuximab como un posible nuevo estándar de atención para los pacientes, y este conjunto de datos se ha presentado a la FDA para que considere su aprobación acelerada».

Los resultados se publicaron simultáneamente en Descubrimiento del cáncer.

La población del estudio fue diversa, incluido un 53,2 % de mujeres, un 13,8 % de negros/afroamericanos y un 17 % de hispanos, lo que garantiza que los resultados son aplicables a la práctica clínica, dijo el comentarista invitado Alex Adjei, MD, PhD, de la Clínica Cleveland. Reconociendo las advertencias asociadas con las comparaciones entre ensayos, dijo que los resultados se comparan favorablemente con los de los Código BreakK 300 ensayo que evaluó sotorasib (Lumakras) más panitumumab (Vectibix) en una población de pacientes similar.

«En base a esto, ambos agentes en combinación con la inhibición de EGFR están incluidos en la NCCN [National Comprehensive Cancer Network] directrices para el CCR refractario que tiene KRAS^G12C mutaciones», afirmó Adjei.

Dosis más alta actualmente tiene aprobación para tratados previamente KRAS^G12C-Cáncer de pulmón de células no pequeñas mutado. Alrededor del 3-4% de los tumores CCR albergan KRAS^G12C mutaciones, que se asocian con un mal pronóstico.

Kopetz informó resultados actualizados de la fase I/II KRISTAL-1 ensayo que involucra a pacientes con CCR irresecable/metastásico. Como se informó anteriormente, datos preliminares mostró una tasa de respuesta del 19% con adagrasib como agente único, que aumentó al 46% con la adición de cetuximab en 28 pacientes. En ese momento, la mediana de SLP era de 5,6 meses con adagrasib solo y de 6,9 ​​meses con la combinación.

Los 94 pacientes incluidos en el informe actualizado tenían un historial de tratamiento promedio de tres líneas previas de terapia sistémica y hasta nueve regímenes previos. El pulmón (71,3%) y el hígado (63,8%) fueron los sitios predominantes de metástasis. Tres cuartas partes de los pacientes tenían concurrente TP53 mutación.

Los 32 pacientes que respondieron tuvieron respuestas parciales. La duración media de la respuesta tumoral fue de 5,8 meses. Alrededor del 90% de los pacientes tenían algún grado de reducción del tumor. La mediana de SSP fue de 6,9 ​​meses y la mediana de SG incluyó una SG a 6 meses del 87,8 %. Un análisis de subgrupos generalmente mostró una respuesta consistente en todos los subgrupos clave, incluido el número de terapias sistémicas previas, los sitios de enfermedad metastásica y las mutaciones concurrentes.

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) de cualquier grado más frecuentes fueron náuseas (60,6%), vómitos (51,1%), diarrea (48,9%), dermatitis acneiforme (47,9%), fatiga (42,6%), piel seca (34,0%). %), hipomagnesemia (28,7%), dolor de cabeza (26,6%) y erupción cutánea (22,3%). Los AART de grado ≥3 fueron poco frecuentes e incluyeron dolor de cabeza (3,2%), hipomagnesemia, náuseas, dermatitis acneiforme y erupción cutánea (2,1% cada uno).

Kopetz dijo que el ensayo global aleatorizado de fase III KRYSTAL-10 ha completado la inscripción y comparará la combinación de adagrasib y cetuximab versus la quimioterapia FOLFIRI o mFOLFOX6 como terapia de segunda línea en el CCR irresecable/metastásico que alberga KRAS^G12C mutaciones. Los criterios de valoración principales son PFS y OS.