La ‘doble vida’ de una proteína inmune clave revela nuevas estrategias para tratar el cáncer y las enfermedades autoinmunes

Los conocimientos sobre el funcionamiento de un receptor de la superficie de las células inmunitarias, llamado PD-1, revelan cómo los tratamientos que restringen su acción pueden potencialmente reforzarse para mejorar su efecto anticancerígeno, según muestra un nuevo estudio. Los mismos hallazgos también respaldan estrategias de tratamiento experimentales para enfermedades autoinmunes, en las que el sistema inmunológico ataca al cuerpo, porque estimular la acción de PD-1, en lugar de restringirla, puede potencialmente bloquear una respuesta inmune hiperactiva.

Dirigido por investigadores del Centro Oncológico Perlmutter de NYU Langone Health y la Universidad de Oxford, el estudio es publicado en el diario Inmunología científica.

Los resultados del estudio giran en torno al sistema inmunológico del cuerpo, que está preparado para atacar a personas infectadas por virus y células cancerosas dejando en paz a las células normales. Para proteger a las células normales del ataque inmunológico, el sistema utiliza «puntos de control», sensores en la superficie de las células inmunes, incluidas las células T, que las apagan o reducen su activación cuando reciben la señal correcta. El sistema inmunitario reconoce los tumores como anormales, pero las células cancerosas pueden secuestrar puntos de control para desactivar las respuestas inmunes.

Entre los puntos de control más importantes se encuentra una proteína llamada receptor 1 de muerte celular programada (PD-1), que es desactivado por una clase de fármaco relativamente nueva llamada inhibidores de puntos de control para hacer que los tumores vuelvan a ser «visibles» al ataque inmunológico. Dichos medicamentos son al menos algo efectivos en un tercio de los pacientes con una variedad de cánceres, dicen los autores del estudio, pero el campo está buscando urgentemente formas de mejorar su desempeño y alcance.

Al mismo tiempo, la señalización PD-1 se ralentiza en Enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, lupus y diabetes tipo 1, de modo que la acción de las células inmunitarias no controladas crea una inflamación que puede dañar los tejidos. Los agonistas, fármacos que estimulan la PD-1, se muestran ahora prometedores en ensayos clínicos.

Muchos puntos de control inmunológico son receptores en la superficie de las células T que actúan para traducir la información de acoplamiento desde el exterior de la célula a la porción de señalización del receptor dentro de la célula. Conectando la porción exterior de la célula de PD-1 con la porción interior está el segmento transmembrana. Muchos receptores inmunes funcionan en pares llamados dímeros, pero hasta la fecha se pensaba que PD-1 funciona solo, no en forma de dímero.

Los resultados del estudio mostraron que PD-1 forma un dímero mediante interacciones de su segmento transmembrana. Los investigadores dicen que este hallazgo contrasta marcadamente con otros receptores inmunitarios, que normalmente forman dímeros a través del segmento del receptor que está fuera de la célula.

Otras pruebas de células inmunitarias en ratones mostraron que alentar a PD-1 a formar dímeros, específicamente en el dominio transmembrana pero no en sus regiones externas o internas, aumentaba su capacidad para suprimir la actividad de las células T, mientras que disminuir la dimerización transmembrana reducía la capacidad de PD-1 para inhibir. actividad de las células inmunes.

«Nuestro estudio revela que el receptor PD-1 funciona de manera óptima como dímeros impulsados ​​por interacciones dentro del dominio transmembrana en la superficie de las células T, contrariamente al dogma de que PD-1 es un monómero», dijo el investigador principal del estudio y médico científico Elliot Philips, MD, Ph.D., residente de medicina interna en la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y Perlmutter. Cancer Center. Philips también es alumno del Instituto Vilcek de Ciencias Biomédicas de la Universidad de Nueva York.

«Nuestros hallazgos ofrecen nuevos conocimientos sobre el funcionamiento molecular de la proteína de las células inmunitarias PD-1, que han demostrado ser fundamentales para el desarrollo de la generación actual de inmunoterapias contra el cáncer y que están resultando esenciales en el diseño y desarrollo de la próxima generación de inmunoterapias para enfermedades autoinmunes», dijo el coinvestigador principal del estudio e inmunólogo del cáncer Jun Wang, Ph.D. Wang es profesor asistente en el Departamento de Patología de NYU Grossman and Perlmutter.

«Nuestro objetivo es utilizar nuestros nuevos conocimientos sobre el funcionamiento de PD-1 para determinar si debilitar su dimerización o emparejamiento ayuda a que las inmunoterapias contra el cáncer sean más efectivas y, lo que es igualmente importante, ver si fortalecer su dimerización ayuda en el diseño de agonistas. medicamentos que silencian las células T hiperactivas, reduciendo la inflamación que se observa en las enfermedades autoinmunes», dijo el coinvestigador principal del estudio y biólogo estructural Xiang-Peng Kong, Ph.D.

«Actualmente, los esfuerzos de investigación se han centrado en fortalecer las interacciones de PD-1 con sus ligandos, o moléculas de señalización, involucradas en la inhibición de la acción de las células T».

«Nuestro nuevo estudio sugiere que los esfuerzos para diseñar mejores medicamentos deberían centrarse en aumentar o disminuir la dimerización de PD-1 para manipular la función de las células T», dijo Kong, profesor del Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular de NYU Grossman y Perlmutter.

Entre otros hallazgos del estudio se encuentra que un solo cambio en la estructura de aminoácidos del segmento transmembrana puede actuar para mejorar o disminuir la función inhibidora de PD-1 en las respuestas inmunes. El equipo planea realizar más investigaciones sobre los inhibidores y agonistas de PD-1 para ver si pueden adaptar lo que consideran terapias más efectivas y «diseñadas racionalmente» tanto para el cáncer como para los trastornos autoinmunes.